類風濕性關節炎合并靜脈血栓栓塞癥的研究進展

趙宇航，李鴻斌

（內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古 呼和浩特010000）

1 發病率和死亡率

在西方國家，類風濕性關節炎影響0.5-1.0%的成年人，在中年女性和老年人中最為典型。活動性類風濕關節炎會導致關節損傷、殘疾、生活質量下降以及心血管疾病和其他共病。其中類風濕關節炎患者發生心血管疾病風險較高，且心血管疾病是導致患者死亡的重要原因[1]。

PTE和DVT的發病率較高，病死率亦高，已經構成了世界性的重要醫療保健問題。歐美國家DVT和PTE的年發病率分別約為1.0‰和0.5‰[2]。美國VTE的年新發病例數超過60萬，其中PTE患者23.7萬，DVT患者37.6萬，因VTE死亡的病例數超過29萬[1]。歐盟國家VTE的年新發病例數超過150萬，其中PTE患者43.5萬，DVT患者68.4萬，因VTE死亡的病例數超過54萬[3-4]。未經治療的PTE的病死率為25%-30%[5]。PTE和DVT已經構成了世界性的重要醫療保健問題。目前已確定的靜脈血栓栓塞癥的危險因素包括高齡、制動、手術、口服避孕藥和合并其他疾病，如惡性腫瘤，缺血性心臟病、慢性阻塞性肺疾病和住院感染等[6]。多項研究表明，類風濕性關節炎（RA）患者發生VTE的風險增加[7-15]。

2 可能機制

到目前為止，尚無研究表明 RA 是VTE發病的明確危險因素，及發病機制。Virchow 在1856年提出靜脈血栓栓塞的發生有三大危險因素：血液高凝狀態、血管內皮損傷、靜脈血流淤滯。RA 作為一類自身免疫性疾病，不僅具有慢性炎癥性的特征，同時也會導致內皮功能紊亂[16]。

2.1 結合疾病特點，RA合并VTE可能的發病機制如下

2.1.1 血液高凝狀態

慢性炎癥已經被證明可以促進凝血、影響抗凝通路、抑制纖溶，從而使血液處于高凝狀態[17]。

2.1.2 血管內皮損傷

盡管數據主要來自于動脈硬化模型，但在RA患者中血管內皮損傷已廣泛證實[18-21]。TNF-α在RA的發病機制中起著至關重要的作用[22]。TNF-α可以改變內皮細胞中血栓調節蛋白的表達，這可能會削弱抗凝途徑[23]。因此，由內皮功能障礙引起的凝血級聯反應的啟動可以促進靜脈血栓形成。此外，據報道，RA患者中纖溶酶原激活物抑制劑水平的升高可損害纖維蛋白溶解過程[24-25]。高同型半胱氨酸血癥被認為是一種促凝血疾病，在RA患者中也相當普遍[18]。高同型半胱氨酸血癥的雙向相互作用可以促進自身免疫介導的炎癥和凝血[26]。

2.1.3 靜脈血流淤滯

除了上述的內皮和凝血因子外，局灶性病變的RA患者的局部血流也會受到影響。髂腰肌腫脹壓迫股靜脈，與DVT的發展可能有關，而且關節痛導致的制動也可能使RA患者的血流淤滯，從而增加DVT的風險[27]。

2.1.4 值得注意的是，并非RA患者的所有不良病理生理變化都容易引起DVT的發病

RA患者的血細胞比容水平較低，這可能會降低血液的相對粘度并降低DVT的風險。但是，這些因素的保護作用可能不會在DVT的整個發病機理中占主導地位[28]。

2.2 結合治療藥物特點，RA合并VTE可能的原因如下

類風濕性關節炎的治療方案中包含不同作用方式的藥物，可歸類為傳統抗類風濕藥物（csDMARDs）、生物制劑藥物（bDMARDs），包括生物原發藥（boDMARDs）和生物仿制藥（bsDMARDs）以及靶向合成藥物（tsDMARDs）；在 RA中，目前唯一被批準的tsDMARDs是Janus激酶（JAK）抑制劑（JAKis）[29]。

Genovese MC等[30]，報道499例活動性類風濕關節炎患者接受烏帕替尼治療的安全性和有效性的3期臨床研究，研究發現：截至12周，烏帕替尼15mg組報告1例(1%)肺栓塞；12周-24周治療期間，發生了三例PTE：其中2例(3%)患者接受安慰劑治療后轉入烏帕替尼15mg組（一例并發DVT），另1例(1%)患者接受安慰劑后轉入烏帕替尼30mg組。Taylor PC等[31]，報道在24周的安慰劑對照期研究中，VTE僅發生在服用巴瑞替尼4mg的患者中，而巴瑞替尼2mg和安慰劑的患者中無報道。Sepriano A等[32]進行了一項關于bDMARDs和sDMARDs的安全性的系統的文獻回顧研究，涉及42項觀察性研究，研究發現：JAK抑制劑可能增加靜脈血栓栓塞（VTE）的風險，其余沒有發現意外的安全結果。這些數據表明JAKi增加了VTE的風險，超過了RA本身的潛在影響，尤其是在有CV危險因素的患者中，但是風險很低，而且致病機制不清楚[33]。盡管如此，根據現有的證據，歐洲醫學局（EMA）已經發出警告，在有VTE危險因素的RA患者中，應謹慎使用托法替尼和巴瑞替尼。此外，美國食品和藥物管理局沒有批準4mg的巴瑞替尼[32]。除JAKis外，暫無報道其他藥物與增加VTE風險相關。

3 預測因素

Türk SM等[34]，利用旋轉式血栓彈力測定儀（ROTEM）來研究RA合并VTE的危險因素，發現隨著疾病活動度（DAS-28評分）的增加，血栓形成的傾向性；并且CRP、血沉、PLT、纖維蛋白原與ROTEM參數之間存在顯著相關性。Liang H等[35]，通過對RA患者使用不同DMARDs藥物以及更換DMARD藥物治療時VTE的發病率的研究，發現校正了年齡、性別后更換b/tsDMARD藥物治療、第一次使用b/tsDMARD治療及使用csDMARD治療的患者VTE的風險比為 0.86 (95%CI為 0.70 -1.03)、0.60 (95%CI為 0.52- 0.68) 和0.58 (95%CI為0.51 -0.65)，與使用csDMARD治療的患者相比，更換b/tsDMARD藥物治療的患者合并VTE、DVT、PTE的風險比分別為1.36 (95%CI為1.16-1.58), 1.36 (95%CI為1.13-1.63) and 1.47(95%CI為1.18-1.83)，研究表明與使用csDMARD治療和第一次使用b/tsDMARD治療的患者相比，更換b/tsDMARD藥物治療的患者VTE的風險更高，更換b/tsDMARDs可能與疾病活動相關，從而疾病活動可能與VTE的發病相關，但治療藥物更換可能由于許多其他原因，需進一步考證。Li L等[36]，納入了39142例RA患者與78078例non-RA對照組，研究發現與一般人群相比，RA組的VTE、PTE、DVT的發生率分別為3.79‰、1.43‰和2.82‰，而non-RA組的發生率分別為2.70‰、1.03‰和1.94‰，研究表明RA患者并發VTE、PTE、DVT的風險高于一般人群，這種風險獨立于傳統的VTE危險因素，且在RA確診后的前5年，VTE完全調整后的HRs分別為1.60,1.47,1.40,1.30和1.28，PTE也顯示了類似的趨勢，這表明在RA確診后的第一年，VTE患病風險最高，隨后患病風險逐漸下降，這與RA早期疾病炎癥水平較高的證據一致，隨著病情逐漸控制，患病風險逐漸下降。Molander V等[37]，報道與一般人群相比，RA合并VTE的RR為1.88（95%CI為1.65-2.15），男性VTE的累積發病率較高，且隨年齡增長而增加。此外，RA疾病活動與1年內靜脈血栓栓塞的累積發病率之間有很強的相關性，在RA患者中疾病緩解期、低疾病活動度、中疾病活動度、高疾病活動度患者的VTE的風險比分別為0.52%、0.63%、0.80%和1.08%，調整后的高等疾病活動度的VTE風險比為2.03 (95% CI 1.73- 2.38)，與一般人群進行比較，DAS28緩解期患者的VTE調整后風險比為1.34（95%CI為1.13-1.58），DAS28高疾病活動度患者的VTERR為2.74（95%CI為2.31-3.25），該研究與以往的研究相比（包括分層和敏感性分析），提出了類風濕關節炎疾病活動和VTE風險之間存在高度相關，可用于臨床風險分層的附加工具，為今后的臨床研究提供了依據。

4 展望

RA合并VTE由于早期的癥狀不明顯, 易漏診或誤診,需對RA合并VTE的病因、誘因及疾病特征等加以研究, 有助于改善預后。RA合并VTE疾病早期的危險因素可以指導臨床早發現、早診斷及早干預，改善患者生活質量及生存期,將會是未來臨床研究需要努力的方向。