Proenkephalin A 119-159 (Penkid)與急性腎損傷的關系研究

任婷，裴紅紅，杜工亮，陳豪杰，鄭榜，賈立斌，李潤卓

（1.西安醫學院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫院，陜西 西安 710068；3.西安交通大學第二附屬醫院，陜西西安 710004；4.西安市紅會醫院，陜西 西安 710054）

0 引言

急性腎損傷( acute kidney injury，AKI) 是引起腎臟結構和功能改變的一個臨床綜合征，是一種臨床常見且嚴重的病癥，住院時間長，費用高，死亡率和發病率高[1]。全世界每年約有200萬人死于急性AKI，住院的AKI患者出院后死亡率是非AKI患者的兩倍[2]。AKI是危重癥患者的常見并發癥，其發病率和死亡率均高，且腎功能長期喪失導致的短期和長期預后差[3]。所以，早期識別AKI至關重要。

2012 年，腎臟疾病改善全球預后(KDIGO)指南定義AKI，如符合下列標準之一即可診斷：1)48 h內SCr上升≥ 0.3 mg/mL(≥26.5 μmol/L)；2)過去7 d內SCr升高超過基線的1.5倍；3)6 h 內尿量≤ 0.5 mL/(kg·h)[4]。

該指南推薦使用兩種標記物(血清肌酐和尿量)來評估腎功能和檢測AKI。由于飲食、橫紋肌溶解、藥物、急性容量超負荷后容量分布的變化，這些因素可能會影響血漿中肌酐濃度，而無法反映腎臟真實情況[5]，尤其在低腎小球濾過率的患者中，大量的液體復蘇也可能延遲血清肌酐的升高[6]。血肌酐是AKI的晚期生物標志物。所以，在出現高SCr的患者中，AKI預測幾乎沒有意義。在急診室，由于尿量監測的不切實際性使其難以依賴，醫生幾乎完全依靠SCr來評估腎功能，加之由于目前標準生物標志物(即血清肌酐和尿量)的敏感性或特異性較差，當臨床醫師了解到腎功能不全并采取腎臟保護措施時，即在少尿或高肌酐的患者中檢測AKI，此時額外的生物標志物沒有太多意義。

近年來提出的亞臨床AKI是指未達到AKI診斷標準，但伴有PenKid升高的患者[7]。由于目前還沒有建立專門的干預措施來改善AKI的結果并改變其進程，因此預防和早期診斷是重要的[8]。PenKid就是這樣一種生物標志物，可以有效地識別沒有臨床表現的腎損害表型患者，即所謂的亞臨床AKI。因此，本文將分析Penkid與AKI的關系。

1 腦啡肽原A119-159(PenKid)的概述

1.1 PenKid 的生物學機制

腦啡肽是從1975年以來初次發現的內源性阿片類物質[9]，其分布廣泛，在痛覺、心血管調節、免疫等方面發揮重要作用[10]。由于腦啡肽的半衰期很短，又有心臟抑制作用，難以直接測量。一種穩定的腦啡肽前體片段(腦啡肽原A)已經被開發出來，并在臨床研究中進行了研究[11]。

腦啡肽原 A 119-159（PenKid，也稱為 PENK），Penkid是從met-和leu-腦啡肽相同的前體中提取的一種5-kDa肽，被認為是不穩定的阿片肽腦啡肽的可靠替代標記物[12]。

PenKid的基因編碼在許多不同的器官(中樞神經系統、腎臟、心臟和肌肉)中表達[10]。Gerene M.Denning等[10]通過采用實時PCR、westernblot分析、ELISA、免疫熒光顯微鏡和腦啡肽釋放的體外模型，發現前腦啡肽原（pPENK）mRNA的廣泛表達和多個非神經元組織（心臟、骨骼肌和腸）產生腦啡肽前體蛋白原（PENK）并釋放腦啡肽。腦啡肽原與痛覺、壓力調節、心血管功能、骨形成或免疫反應有關，其和阿片受體在非神經性組織中也廣泛產生，在腎臟中尤其豐富[10]。

1.2 PenKid優勢與應用

PenKid是一種穩定的肽，來源于與腦啡肽相同的前體[13]。PenKid可以獨立預測各種重要條件相關的發病率和死亡率的增加,如普通人群慢性腎病的發生率[14],腎功能惡化,需要腎臟替代治療(RRT)[3],腎功能惡化在急性充血性心力衰竭[13]和AKI作為心臟手術的并發癥[9,15]。

研究人員發現[13,14,16-18]，PenKid與腎小球濾過率（即腎功能）有很好的相關性，且PenKid的高值似乎比eGFR的低值代表更重要的風險狀態，因為PenKid可以預測28天死亡率，而eGFR沒有。這與之前的幾項研究一致[3,5,19]。其他人認為它可以作為一種新的血漿生物標志物來檢測AKI[9,18-21]，最近的研究[3,15,19]表明，PenKid是一種高度特異性的腎功能生物標志物，與AKI相關。盡管存在大量炎癥驅動，PenKid對腎功能的特異性仍然很高，因為在無腎功能障礙的膿毒癥患者中，PenKid維持很低的濃度[15]。

總之，PenKid是AKI發展的有效預測因子，特別是在Scr正常，但腎臟處于潛在風險的患者中。因此，像PenKid這樣的生物標記物可以在早期發現那些沒有被經典的生物標記物檢測到的AKI患者中找到一席之地[6]。

2 PenKid與多種疾病所致的AKI

2.1 PenKid 與重癥燒傷 AKI

急性腎損傷（AKI）是重癥燒傷患者的主要并發癥。在這一特定人群中，AKI與不良的預后有關，死亡率在35%至70%之間[22-24]。燒傷患者有許多AKI的危險因素(例如，燒傷的全身炎癥反應、溶血、低血容量性休克、羥鈷胺的使用和膿毒癥)[25,26]。

研究發現[22]26%的大面積燒傷患者發生AKI，AKI的發生與較大的人工通氣需求和較長的ICU住院時間有關。與沒有AKI的患者相比，AKI患者的預后及住院時間更長。

一項前瞻性觀察研究表明[6]，PenKid是腎功能的一種敏感的生物標志物。入院時血漿PenKid濃度與AKI和燒傷患者死亡風險增加有關，而且在預測90天死亡率方面，PenKid比Screat和SOFA有更大的預后價值。那些被定義為亞臨床AKI（沒有診斷為AKI但伴有PenKid的升高）的患者與低濃度PenKid(即非亞臨床AKI)的患者相比有更高的死亡風險。所以，PenKid在檢測使用血清肌酐時未被發現或在晚期被發現的燒傷患者的腎臟損傷方面有一定的臨床意義。

2.2 PenKid 與膿毒癥 AKI

膿毒癥是一種由感染引起的生理、病理和生化異常綜合征[27]。膿毒癥病人常常伴有AKI，據報道，住院患者的發病率在5%-20%之間，危重癥患者的發病率上升到35-50%，相較于未發生膿毒癥AKI的患者，這些患者預后更差，住院死亡率增加，長期發病率更高[28]。

膿毒癥AKI的致病機理復雜，局部免疫反應和炎癥反應、細胞功能障礙和微循環衰竭被認為是膿毒癥AKI的關鍵因素[29-31]。研究發現，Penkid似乎不直接受到炎癥反應的影響，因為無AKI患者的Penkid濃度在正常范圍內。因此，PenKid在膿毒癥AKI中相較于受炎癥反應影響的其他生物標志物特異性更高，也更加穩定[17,32]。

膿毒癥是重癥病人發生急性腎損傷（AKI）的常見病因[3]。最近的研究[3,15,19]表明，PenKid是一種高度特異性的腎小球功能的敏感生物標志物，與AKI相關。Marino Rossella 等[19]在研究中，通過比較PENK與中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白(NGAL)水平與膿毒癥AKI的關系發現，NGAL與AKI的嚴重程度相關，但在沒有AKI的膿毒癥患者中已經明顯升高。PENK與其相反，無腎功能障礙的膿毒癥患者中基本在正常范圍內。所以，在膿毒癥患者中通過檢測血漿PENK濃度來預測AKI的發生及嚴重程度，從而指導醫師早期進行干預，以及識別有潛在死亡風險的患者。

Pietro Caironi等[15]通過對956例膿毒癥或感染性休克患者的ALBIOS多中心臨床試驗發現，與沒有發生AKI的患者相比，Penkid濃度明顯增加，且與腎功能損傷的嚴重程度成正比，通過早期檢測PenKid的血漿濃度可以對腎功能障礙的嚴重程度進行評估，從而進行早期診療干預，且PenKid可以獨立預測AKI的短期發生和腎功能的改善。

綜上，高濃度的Penkid與膿毒癥AKI有關，早期測量Penkid可能會為膿毒癥急性腎損傷的預防及早期干預治療起到較好的效果。

2.3 PenKid 與心臟疾病后并發AKI

腦啡肽由于心臟抑制作用，不便直接測量[33]，且腦啡肽會導致腎臟灌注減少和心力衰竭的進展[34]。腦啡肽原A 119-159（PenKid），作為不穩定腦啡肽的穩定替代物，可自由地通過腎小球濾過[19]，是腎功能的非炎癥標志物，與腎功能嚴重程度相關，可以早期診斷急性腎損傷[17]。

在慢性心力衰竭中，研究發現，較高的PenKid濃度與較低的GFR和腎血流量有關。PenKid還可以預測急性心肌梗死[34]和AHF的不良臨床結果。因此，對AHF患者檢測Penkid可以為治療決策提供重要信息[18,19,33,35]。PENK水平反映了急性心衰病人的心腎狀態，Ng Leong L等[34]通過對1908例急性心衰患者進行PENK測定，研究發現PENK與腎功能惡化程度有關，并且是住院死亡率的獨立預測指標，通過檢測PENK的濃度鑒別風險程度。雖然研究校正了EGFR，但在多變量分析中沒有包括吸煙、BMI、蛋白尿和膽固醇。因此，仍然需要進一步的前瞻性的研究來證實。

此外，心臟外科隨著體外循環技術的日趨成熟，心臟術后并發癥的發生率較前降低，但術后合并 AKI的發生率確持續呈升高趨勢。有數據顯示，對于心臟手術的患者，發生AKI的風險高達 35%[36]。所以，對PenKid進行早期測量可能在預防心臟疾病并發AKI的早期治療以及識別有潛在風險的患者預后中可以獲益。

3 小結

亞臨床AKI是指臨床中未達到AKI診斷標準但伴有PenKid升高的患者。AKI是涉及到腎臟結構和功能改變的一個臨床病理生理狀態，是一種臨床常見且嚴重的病癥，涉及多種不同的病因，發病率和死亡率高，且由于肌酐和尿量檢測的敏感性和特異性有限，一種穩定的腦啡肽前體片段(腦啡肽原A)被開發出來，并在臨床中進行了研究。

Penkid在臨床各個專業領域都有被關注，其在膿毒癥、重癥燒傷、腎臟疾病、心衰、心肌梗死、卒中等多種疾病中都有應用。大量研究表明Penkid是不穩定腦啡肽的穩定替代物，與腎功能呈負相關，且高水平的Penkid濃度與AKI有關。特別是在早期發現那些沒有被經典的生物標記物檢測到的AKI患者具有一定的臨床價值。PenKid是腎功能的非炎癥性標志物，對其的研究與探索可能為臨床疾病早期診治帶來更多的獲益。因此進一步明確PenKid的編碼、表達、及作用，也可能為AKI的早期診斷、早期干預和判斷預后提供了新的線索。相信隨著研究的深入和完善，會為包括AKI在內的許多疾病的診治帶來新的治療思路。