帕金森病相關疼痛發(fā)病機制及丘腦底核腦深部刺激術鎮(zhèn)痛機制的研究進展

朱文凱，亓法英

（山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院），臨沂市人民醫(yī)院 神經(jīng)內科，山東 臨沂 276000）

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，目前全球有1000多萬人受到影響[1]。PD嚴重影響患者的生活質量，與多種運動和非運動癥狀有關。傳統(tǒng)的運動癥狀可能包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、步態(tài)和姿勢異常。雖然運動癥狀是PD的主要特征，但現(xiàn)在人們更加重視非運動癥狀，如焦慮、抑郁、慢性疼痛、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，與單獨的運動癥狀相比，非運動癥狀與生活質量受損、照顧者負擔和死亡率更相關。30-83%的PD患者出現(xiàn)慢性疼痛[2]。

疼痛是PD患者的常見問題，除性別外，不受人口學和臨床變量(包括PD病程和嚴重程度)的影響。近85%的疼痛患者沒有接受專業(yè)的處方治療[3]，這表明PD疼痛管理至少存在兩個問題：缺乏特定的診斷/評估程序，以及缺乏針對PD疼痛的特定多學科臨床路徑。目前大多數(shù)針對PD疼痛的治療都集中在藥物治療上，很少有人嘗試用非藥物方法，其中最常見的是丘腦底核腦深部刺激術（Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation，STN-DBS）[4]。疼痛作為一種不可治愈的慢性疾病，臨床醫(yī)生應該予以系統(tǒng)管理，旨在最大程度提高患者的生活質量。因此，本文就PD相關疼痛的病理生理機制和STN-DBS的鎮(zhèn)痛機制做一簡要概述，為臨床醫(yī)生提供相應參考。

1 帕金森病相關疼痛的病理生理機制

PD相關疼痛的病理生理機制尚未完全明確，當前主流觀點認為，根據(jù)起源可以將其分為兩大類[5]：一是起源于肌肉骨骼；二是起源于中樞，主要與PD的神經(jīng)退化過程有關。肌肉骨骼起源機制較為表淺，主要與PD非運動癥狀如僵硬、肌張力障礙和姿勢異常有關。現(xiàn)著重闡述中樞源性機制。

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛機制

經(jīng)典的參與傷害性網(wǎng)絡的腦區(qū)包括后島葉、前扣帶回和前額葉皮質。外側丘腦、初級和次級軀體感覺皮層(S1和S2)和后島屬于外側疼痛通路，該通路的激活與疼痛的感覺辨別方面有關，其中體感皮層參與痛覺的區(qū)分。前扣帶回皮質、前額葉皮質和前島屬于內側疼痛通路，該通路更多參與疼痛的情感方面，其中前扣帶回在情感動機中發(fā)揮作用，前額葉區(qū)域的激活與疼痛的認知方面有關[6]。在PD伴疼痛的患者中，多巴胺能神經(jīng)退行性病變引起這幾個腦區(qū)對疼痛刺激的超敏反應[7]，兩條傷害性通路均受到異常激活，但該激活現(xiàn)象不平衡，調節(jié)情感-情緒疼痛系統(tǒng)的內側情感傷害區(qū)優(yōu)先被激活且激活程度更高，使得疼痛的辨別和情感兩方面受到不同程度的影響[2]。

基底神經(jīng)節(jié)（Basal Ganglia, BG）通過調節(jié)和整合來自黑質、皮層、丘腦和許多其他核團的信息來維持感覺功能，并與上述皮質區(qū)存在密切聯(lián)系[8]，構成BG-丘腦-皮質環(huán)路[9, 10]。PD患者中，紋狀體、蒼白球和黑質接受被異常激活的皮質傷害性感受區(qū)的傷害性信息，并發(fā)出投射回到同樣的區(qū)域，為紋狀體提供傳入信息，產(chǎn)生類似“正反饋”的效果。PD患者標志性病理生理特點β超同步存在于整個皮質基底節(jié)網(wǎng)絡，能夠阻止其去同步化，抑制正常的信息傳遞[11]。另外，當感覺信息到達PD患者的基底節(jié)時，紋狀體的多巴胺去神經(jīng)引起感覺感受野的擴張，使得大腦兩側半球被激活，導致“中樞敏化”，疼痛閾值降低和辨別能力降低[12]，該現(xiàn)象被稱作“神經(jīng)噪音”[13]。

在腦干水平上的幾個自主神經(jīng)核，能夠產(chǎn)生自主神經(jīng)反應的刺激特異性模式和對傷害性輸入的控制，疼痛刺激這些核有助于激活鎮(zhèn)痛下行通路[14]。眾所周知，PD的神經(jīng)退化遵循從下延髓到皮層水平的上升過程，并可能影響導水管周圍灰質(Periaqueductal Gray, PAG)區(qū)域和腦干負責自主神經(jīng)控制和痛覺調制的幾個核，使得自主神經(jīng)產(chǎn)生高反應性[15]。另外，在PD患者中，與其他區(qū)域相比，涉及PAG的中腦神經(jīng)元更具易損性[16]。

脊髓多巴胺網(wǎng)絡不僅在抗傷害感受(從外周到大腦的傷害性輸入的傳遞，以及皮層處理的初始步驟)中起作用，而且對于疼痛控制至關重要[17]。該網(wǎng)絡在緊張性刺激下產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[18]。多巴胺和阿片系統(tǒng)可能在疼痛處理中協(xié)同工作，阿片系統(tǒng)對傷害性刺激迅速反應，隨后促進多巴胺釋放，這是下行疼痛調制系統(tǒng)作用的一部分。另外，多巴胺可能會抑制或促進傷害性刺激的感知，從而根據(jù)傷害性輸入的相對重要性使機體偏向耐受或回避[19]。PD患者腦內多巴胺能神經(jīng)元耗竭，使得上述多巴胺參與的神經(jīng)通路功能降低，從而引起疼痛。

多巴胺能藥物并不能完全消除PD患者的疼痛，因此非多巴胺能機制也至關重要。脊丘束向藍斑、中縫核團、杏仁核和丘腦發(fā)送側支，這些區(qū)域接受來自高級中樞的輸入，以控制軀體感覺系統(tǒng)的敏感性和興奮性。5-羥色胺能中縫核和去甲腎上腺素能藍斑在痛覺控制中起著“增益設定”的作用，均受PD病理改變的影響，背角Ⅰ層的傷害性神經(jīng)元存在α-synuclein免疫反應陽性包涵體[20]。丘腦底核-蒼白球通路的興奮性腦啡肽-γ氨基丁酸能投射和軸突側支，通過自身反饋調節(jié)抑制疼痛傳導。在PD伴疼痛患者的大腦中，由于病理性興奮性谷氨酸能輸出，導致自身反饋抑制減弱，引起疼痛[21]。

1.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)疼痛機制

除了中樞水平的疼痛處理異常，PD相關疼痛也可能依賴于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，如傷害性感受器神經(jīng)變性[22]和外周神經(jīng)去傳入。其中，外周神經(jīng)去傳入具體包括表皮神經(jīng)纖維和觸覺小體顯著減少、無髓神經(jīng)纖維密度顯著減少[1]。上述病理改變可以發(fā)生在疾病早期，這合理解釋了PD相關疼痛出現(xiàn)在疾病早期的現(xiàn)象。

2 STN-DBS的鎮(zhèn)痛機制

STN-DBS手術主要是為了治療PD晚期運動癥狀，但一些研究已經(jīng)證明了它對疼痛和感覺閾值的調節(jié)作用，這甚至成為手術后生活質量改善的主要決定因素[4]。STN-DBS能夠緩解87%的PD疼痛癥狀，并且可以至少持續(xù)1年[23]。STNDBS可能根據(jù)PD-疼痛綜合征的類型而提供不同的鎮(zhèn)痛效果，其中肌張力障礙的疼痛最敏感，改善率為100%。中樞性疼痛、神經(jīng)性/神經(jīng)根性疼痛和肌肉骨骼疼痛的有效率分別為92%、63%和61%[23]。從長期來看，STN-DBS不僅能夠持續(xù)改善患者的疼痛癥狀，而且疼痛癥狀逐漸好轉，雖然有部分患者出現(xiàn)新的疼痛，疼痛類型絕大部分是肌肉骨骼疼痛，但是總體疼痛強度較術前明顯下降[24]。

2.1 改善與肌張力增加相關的疼痛

肌肉骨骼痛和肌張力障礙痛是帕金森病最常見的疼痛類型[25]。這些類型的疼痛與肌肉張力增加或僵硬有關，并且疼痛隨運動波動而波動[8]。研究發(fā)現(xiàn)，STN-DBS改善一種肌肉源性傷害感受因子[26]，從而降低肌肉骨骼或肌張力障礙引起的肌肉張力，進而導致疼痛減輕[27]。

但這不是唯一的機制，帕金森病患者的疼痛不能完全用強直、震顫和肌張力障礙等運動癥狀的強度來解釋[28]，帕金森病患者疼痛的嚴重程度并不總是與運動癥狀相關，有些患者在帕金森癥狀較嚴重的對側有更嚴重的疼痛。此外，疼痛有時先于運動癥狀。這些發(fā)現(xiàn)提示一定有其他病理生理機制參與[9]。

2.2 提高痛覺閾值

痛閾評估的是疼痛的感覺辨別成分，STN-DBS優(yōu)先調節(jié)小纖維依賴的感覺閾值，顯著提高機械痛和耐受閾值，并且間接激活軀體感覺皮層額葉、頂葉，恢復外側辨別疼痛系統(tǒng)[4]。另外，STN-DBS還可以恢復右側半球的“偏側化”激活，抑制“神經(jīng)噪音”，從而提高感覺辨別能力，增加痛閾[12]。

2.3 抑制刺激性基底節(jié)活動

STN-DBS可以調節(jié)與感覺整合相關的基底節(jié)回路和皮層區(qū)域，這也是PD患者中樞性疼痛改善率高的原因。其具體體現(xiàn)在以下三方面：（1）降低PD相關疼痛患者的基底節(jié)區(qū)存在的“神經(jīng)噪音”，更好地區(qū)分傳入信號[12]；（2）特異性抑制β超同步，恢復丘腦皮質中繼細胞對感覺整合中涉及的去極化輸入的反應能力[29]抑制β超同步；（3）抑制丘腦底核的病理性興奮性谷氨酸能輸出，恢復基底節(jié)區(qū)的功能[14]。

2.4 提高疼痛耐受

疼痛耐受涉及疼痛的心理方面，即情感和認知功能之間的復雜交互作用[27]。STN-DBS可以通過STN的邊緣區(qū)域影響島葉皮質、前扣帶回和伏隔核的活動參與情緒和動機-情感行為的調節(jié)，并參與痛覺調節(jié)系統(tǒng)，對慢性疼痛的情感-動機維度產(chǎn)生積極影響，從而提高患者的耐受性[30]。

2.5 改善情緒

情緒負擔（如抑郁和焦慮）與疼痛有關。情緒問題在帕金森病患者中很常見，至少部分影響了帕金森病患者的疼痛[4]。臨床上大約30%-40%的帕金森病患者會出現(xiàn)明顯的抑郁癥狀[20]，眾所周知，伴有疼痛的PD患者的抑郁癥狀比那些沒有疼痛或有與PD無關的疼痛的患者更嚴重，重度抑郁癥可能會改變疼痛的表達和皮膚電活動[31]。STN-DBS術后焦慮和抑郁癥狀均有顯著改善，從而影響主觀疼痛和感官癥狀感知[32]。

2.6 改善運動功能

運動功能的改善導致活動能力的改善可能會減輕帕金森病患者的疼痛。這一理論認為，疼痛與運動行為的適應有關，包括肌肉內部和肌肉之間活動的重新分配，以及機械行為的改變[33]。STN-DBS改善行動能力，對身體活動有積極影響[17]。雖然沒有直接證據(jù)表明STN-DBS后增加體力活動有助于減輕PD患者的疼痛，但幾項研究已經(jīng)證明了體力活動對帕金森病患者常見的肌肉骨骼疼痛的益處[17,23]。因此，STN-DBS術后由于運動功能改善而增加的體力活動可能有助于觀察到的疼痛減輕。

3 小結

綜上所述，多種機制相關聯(lián)系、相互作用，引起PD相關疼痛，STN-DBS選擇性作用于其中幾種機制發(fā)揮直接作用，并通過改善情緒、降低肌張力、改善運動功能等間接緩解疼痛。然而，PD相關疼痛的發(fā)病機制尚不系統(tǒng)、完善，STN-DBS的鎮(zhèn)痛機制尚未完全明確。系統(tǒng)的發(fā)病機制能夠幫助PD患者選擇特異性的治療方式，明確的鎮(zhèn)痛機制則有利于將緩解疼痛列為術前評估的一部分。因此，未來應進一步將其發(fā)病機制系統(tǒng)化，明確 STN-DBS鎮(zhèn)痛機制，并以此指導STN-DBS靶點的選擇。