肌萎縮側(cè)索硬化之治療前瞻及其發(fā)病機(jī)制分析
——兼論所謂“純感覺型吉蘭-巴雷綜合征”的鑒別診斷

張海鵬，王志湖，姜龍，陳生弟，杜長生，楊明川，楊子軍 （.涿鹿縣醫(yī)院神經(jīng)外科ICU，河北 張家口 07600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口07600；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 20002；.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，北京0009；.河北省涿鹿縣中醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 張家口 07600）

提要：提出小劑量甲狀腺素、麻黃堿和阿米三嗪及氨茶堿、VB12治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）,提出慎用其“首選”藥“利魯唑”；提出ALS可能與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元甲狀腺素受體表達(dá)減少有關(guān)。提出脊髓亞急性聯(lián)合變性之未累及側(cè)索型是所謂“純感覺型吉蘭-巴雷綜合征”的首要鑒別診斷，并對(duì)許賢豪學(xué)者等提出商榷。

0 引言

肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）在歐美發(fā)病率較高，其在國內(nèi)屬較罕見疾病，但屬于成人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病最常見的類型；但與兒科脊髓性肌萎縮不同的是，ALS迄今尚無藥物可逆轉(zhuǎn)其病程。因此，茲探索其治療就很有必要。

1 氨茶堿與麻黃堿

氨茶堿既可增加骨骼?。òê粑。┑募×1]，又可興奮神經(jīng)組織[1]；并通過強(qiáng)力舒張支氣管平滑肌增加“肺活量”[1]。因此可用于ALS治療[2,3]，可單用或與β-2受體激活劑特布他林（博利康尼）合用。早在2000年以前的國外專著《周圍神經(jīng)外科學(xué)》已提出氨茶堿可改善周圍神經(jīng)功能，我們將其應(yīng)用于創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫、腦卒中患者，收到較好療效。需注意的是，該藥的注射劑靜脈快速輸注可致血壓下降、心臟驟停，因此推薦口服，0.2～0.4g（60公斤體重,起始劑量0.2g），每晨一次；為預(yù)防堿中毒，可服用少量食醋（乙酸溶液）或補(bǔ)充抗壞血酸（維生素C）。氨茶堿（可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈[1]）與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可合用于左心衰/心源性哮喘（而洋地黃類易中毒且升高血壓）；氨茶堿單用或與特布他林合用可防治阿爾茨海默病，亦為惡性腫瘤之現(xiàn)代整體治療的重要組成部分[2]，尚可糾正ALS低氧血癥所致的高乳酸血癥；氨茶堿尚增加腎臟血流量、提高腎小球?yàn)V過率[1],因此可預(yù)防低氧血癥導(dǎo)致的腎前性腎衰[4]。其尚可預(yù)防肺心病及用于橫紋肌細(xì)胞溶解癥、ARDS包括肺/腦脂肪栓塞的輔助治療。

麻黃堿（復(fù)發(fā)茶堿麻黃堿片，每次2片，晨、中午各一次）有較之于氨茶堿更好的興奮神經(jīng)及增加肌力、肺活量作用，而其與“都可喜”（國內(nèi)已停產(chǎn)）或尼莫地平合用可抵消其升血壓作用。

2 阿米三嗪

當(dāng)ALS患者的呼吸肌相關(guān)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累時(shí)，可用呼吸興奮劑阿米三嗪（“都可喜”的主要成份）[2,3]，必要時(shí)加以吸氧。此可推遲無創(chuàng)呼吸機(jī)的應(yīng)用時(shí)間。服用少量食醋或補(bǔ)充VC則可代償該藥導(dǎo)致的呼吸性堿中毒。阿米三嗪亦用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腫瘤的治療[5]。

3 小劑量甲狀腺素[3]

糖尿病患者可出現(xiàn)ALS的并發(fā)癥[6]。此客觀上提示，ALS很可能與能量代謝障礙有關(guān)；糖尿病亦與甲狀腺功能減退（甲減）特別是亞臨床性甲減有關(guān)，而神經(jīng)細(xì)胞是氧化磷酸化最旺盛的細(xì)胞，因此推測(cè)ALS可能與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元甲狀腺素受體（包括細(xì)胞核受體）表達(dá)減少有關(guān)[3]。小劑量甲狀腺素（12.5微克左甲狀腺素鈉即四分之一片，每兩日一次，維持靜息心率在80～100次/分）不僅促進(jìn)線粒體有氧呼吸，而且促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化（進(jìn)而修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)）[3,5]。甲狀腺功能減退可致輕度貧血[7]而且嚴(yán)重的甲減可導(dǎo)致再生障礙性貧血[8]（三系干細(xì)胞受累），此客觀上有力地證實(shí)甲狀腺素在干細(xì)胞分化中的重要作用。需注意的是，缺氧可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖[9]，因此ALS患者一般并不缺乏神經(jīng)干細(xì)胞。而從甲減可致肌肉軟弱無力及動(dòng)作遲緩[10]（及癡呆）看，甲狀腺素還可以增加肌力、興奮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。應(yīng)用甲狀腺素需注意補(bǔ)充維生素B1及鎂、鉀，以雷尼替丁預(yù)防消化性潰瘍，必要時(shí)以康力龍類防治負(fù)氮平衡[5]。

甲狀腺素（及阿米三嗪）至少可能在一定程度上逆轉(zhuǎn)ALS病程，其促進(jìn)線粒體有氧呼吸、增加ATP的供給，尚可為ALS基因突變的修復(fù)提供足夠的能量[5]。小劑量甲狀腺素還可用于阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫和腦卒中的后遺癥包括持續(xù)性植物狀態(tài)、線粒體腦肌病等等[11]。其最大劑量不能超過亞臨床性甲亢水平（即促甲狀腺激素TSH未降低）[5]。

檢索PubMed等國內(nèi)外文獻(xiàn)，尚未發(fā)現(xiàn)上述藥物用于ALS等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。

4 磷酸肌酸鈉

該藥可為骨骼肌、心肌和神經(jīng)細(xì)胞提供應(yīng)急能量[11]。

5 亞急性聯(lián)合變性（SCD）的防治：兼與許賢豪學(xué)者等商榷

ALS的缺氧可刺激腎臟細(xì)胞分泌低氧誘導(dǎo)因子（HIF），進(jìn)而腎臟細(xì)胞分泌促紅細(xì)胞生成素增多，導(dǎo)致血液紅細(xì)胞增多、紅細(xì)胞壓積增高，對(duì)后者可用以雙嘧達(dá)莫（“潘生丁”）。

更重要的是，由于ALS的缺氧刺激造血，加強(qiáng)了造血系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)維生素B12的競(jìng)爭，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)VB12的相對(duì)缺乏，誘發(fā)脊髓SCD。對(duì)這種特殊類型的SCD，筆者早在2009年即已經(jīng)提出[12]；可能因?yàn)閂B12缺乏相對(duì)輕（血液VB12檢測(cè)多正常），這種類型的SCD可不累及側(cè)索，此系SCD誤診漏診的重要因素[13,14]，但2020年“中國亞急性聯(lián)合變性診治共識(shí)”[15]并未提到SCD這種并不罕見的類型。301醫(yī)院黃旭升[16]報(bào)告的32例臨床“確診”的SCD,其中“深感覺減退30例”，那么深感覺未減退的另外2例“SCD”是如何確診的？已知后索受累是SCD的核心表現(xiàn)與必要條件[17]。著名學(xué)者許賢豪教授等[18]報(bào)告1例“純感覺型吉蘭-巴雷綜合征（GBS）”：“入院后給予強(qiáng)的松( 60mg, 1次/日)以及對(duì)癥治療后癥狀有所改善,麻木減輕,但雙腕以下、膝以下仍有手套、短襪樣痛覺減退[18]”——可見糖皮質(zhì)激素療效欠佳，而“軀體感覺誘發(fā)電位示左側(cè)N20波幅降低,雙側(cè)N37波幅降低[18]”,因此我們認(rèn)為其屬脊髓SCD的未累及側(cè)索型的可能性更大（其“慢性胃炎”亦加增SCD風(fēng)險(xiǎn)），但“中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南2019”[19]卻未提及“純感覺型GBS”與這種類型的SCD進(jìn)行鑒別。需注意的是：在此二者鑒別中，非重度的腦脊液蛋白-細(xì)胞分離是支持SCD的[14]；GBS對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)特別是神經(jīng)根有較高的選擇性，“純感覺型GBS”即使存在，也是十分罕見的，因此診斷之（及急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索性神經(jīng)?。?yīng)十分慎重[13,14]。

總之，ALS患者應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充VB12，預(yù)防缺氧所致的SCD。

6 轉(zhuǎn)基因治療——分子外科

在2016年的文獻(xiàn)[20]中，筆者已提出以重組脊髓灰質(zhì)炎病毒為載體，靶向運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的轉(zhuǎn)基因療法，目的基因可用抗凋亡蛋白等等。國外及北大三院學(xué)者發(fā)現(xiàn)ALS系TDP-43和NF-kBp65兩種蛋白協(xié)同使小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性因子導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[21]，然而，其無法解釋對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的高度選擇性。

研究家族性ALS的分子遺傳學(xué)包括表觀遺傳學(xué)，有助于揭示其發(fā)病的共同的關(guān)鍵分子細(xì)節(jié)。ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞是否存在Tau蛋白過度磷酸化亦值得研究。

7 其它治療藥物

（1）部分ALS患者有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因變異，而補(bǔ)充鋅元素可增加SOD的活性[11]，利于清除自由基。（2）目前依達(dá)拉奉已經(jīng)準(zhǔn)入ALS臨床，但副作用（腎損害）較大，盡管氨茶堿有助于預(yù)防其腎損害，但我們更建議以維生素C(2g/日)及654-2（10-15mg/日）消除自由基。654-2尚可改善脊髓供血，二甲基硅油等則可防治654-2所致的便秘。（3）粒細(xì)胞集落刺激因子[11]可能對(duì)ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元修復(fù)有效。（4）需指出的是，ALS的“首選”藥“利魯唑”效果并不理想。該藥基于谷氨酸毒性致ALS假說。如果ALS主要由谷氨酸毒性所致，那么為何感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元不受累及？如果ALS主要由谷氨酸毒性所致，則NMDA受體拮抗劑“美金剛”同樣對(duì)ALS有效，而價(jià)格遠(yuǎn)較利魯唑低廉。需注意的是，我們認(rèn)為，ALS繼發(fā)的癡呆既與低氧血癥有關(guān)，亦不排除與應(yīng)用利魯唑有關(guān)[11]。（5）乙酰膽堿酯酶抑制劑（如卡巴拉?。?duì)ALS有何影響——亦值得研究，1920年代杰出神經(jīng)生理學(xué)馮德培先生率先發(fā)現(xiàn)神經(jīng)-肌肉接頭的遞質(zhì)是乙酰膽堿。（6）胞二磷膽堿以及神經(jīng)節(jié)苷脂（但后者可能誘發(fā)GBS）可用于ALS，阿爾茨海默病等的治療。（7）而盡管有報(bào)告神經(jīng)生長因子（諾獎(jiǎng)成果）對(duì)神經(jīng)組織修復(fù)有促進(jìn)作用，但其是否能透過血腦屏障尚不清楚。（8）對(duì)ALS繼發(fā)的感染，建議首選頭孢三嗪（羅氏芬），其依據(jù)是該藥對(duì)ALS治療有益[22]。此外，補(bǔ)充肌苷有助于抗體的產(chǎn)生，有一定的增加免疫力作用。（9）小劑量金剛烷胺可改善患者的精神狀況[23]。