COVID-19相關的影像學研究進展

劉瑩瑩，楊峰峰，張雪寧

天津醫科大學第二醫院，天津 300211

冠狀病毒科是一種單鏈陽性RNA病毒，常與輕度上呼吸道感染有關。但相關文獻記載，兩種β-冠狀病毒在嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒1（SARSCoV-1）和中東呼吸綜合征（MERS）流行期間引起嚴重感染，病死率極高［1-2］。引發2019年冠狀病毒病（COVID-19）大流行的新型SARS-CoV-2β-冠狀病毒已經以驚人的速度在全球蔓延，其傳播率遠遠超過了以往β-冠狀病毒流行期間的傳播速度［3］。COVID-19的臨床表現通常與呼吸系統有關，也可有胃腸道、神經系統、心臟和血液系統等方面的癥狀［4］。由于臨床表現與其他呼吸道感染（如流感病毒）癥狀無明顯差異，癥狀包括鼻塞、流涕、嘔吐、腹瀉，甚至腦血管意外和出血性腦病，使得COVID-19依靠臨床癥狀確診具有挑戰性。研究表明，影像學檢查是早期診斷COVID-19、監測疾病進展以及評估并發癥的主要檢查方法［5-6］。COVID-19具有典型的影像學表現，但其非典型影像學表現也相繼被報道。現將COVID-19的影像學表現及影像檢查技術［包括CT、MRI、PET和基于CT的人工智能（AI）輔助技術］的應用研究進展予以綜述。

1 COVID-19的影像學表現

1.1 典型表現 COVID-19病變常見于雙肺，通常分布于外周、胸膜下和肺葉后部［6］。磨玻璃影（GGOs）最常見，其成人發生率為50%～98%［7］，雙肺水腫和透明膜形成可能是其形成的潛在病理因素［8］。此外，GGOs通常伴有網狀影和（或）小葉間隔增厚和實變，伴小范圍實變可能提示有肺組織的炎性損傷［8］。其次是網格影，發生率高達77%，其形成可能與間質淋巴細胞浸潤引起小葉間隔增厚有關［9］。隨著病程的延長，COVID-19網格影的發生率可能增加［9］。實變無論單獨出現還是伴有GGOs（所謂“混合性病變”），其發生率為24.2%～64%［7］，實變可能與疾病進展有關，并與纖維黏液樣滲出物在肺泡積聚有關［10］。GGOs在發病后1～3周內可進展為實變或與實變共存［7，11］。鋪路石征的發生率為5%～36%［7］。根據對嚴重急性呼吸綜合征（SARS）的病理認知，這種征象可能是急性肺損傷時肺泡水腫和間質炎癥所致［11］。此外，鋪路石征伴有彌漫性GGOs和實變可能提示COVID-19處于進展期或達高峰期［9］。

1.2 非典型表現 空氣支氣管征是COVID-19的表現之一［11］。最近尸檢報告顯示，肺支氣管中可見膠質黏液附著，因此推斷此征象中所見支氣管內充滿的可能是膠質黏液而不是空氣［13］。此外，這一征象常伴有輕度細支氣管擴張。氣道改變包括支氣管擴張和支氣管壁增厚（發生率10%～20%），發病機制可能為支氣管壁的炎性損傷和支氣管梗阻導致支氣管壁結構破壞、組織增生、纖維化或牽拉性支氣管擴張［14］。LI等［14］發現COVID-19重癥/危重癥患者支氣管壁增厚的發生率明顯高于普通患者。胸膜改變包括胸膜增厚和胸腔積液，其中前者更常見，后者可能提示臨床預后不良［14］。胸膜下線征的發生率約為20%，可能與肺水腫或纖維化有關［11］。研究報道，約17%患者伴有纖維化［15］。目前，纖維化與患者預后的關系尚存爭議。一些研究人員認為纖維化預示病情穩定，預后良好［15］。另一些人則認為纖維化可能表明預后不良，隨后病情可能進展為高峰期或導致肺間質纖維化［7-9］。血管擴張也是COVID-19的表現之一，可能與炎癥因子引起的毛細血管壁損傷和腫脹有關［16］。據報道，3%～13%患者可出現多發不規則實性結節［15］或結節伴暈征［17］。暈征曾被認為與血管侵襲性真菌感染或血源性轉移，以及病毒感染和機化性肺炎有關［18］。然而，目前這種表現的主要病理因素仍然未知。反暈征，也稱為環礁征，該征象可能與疾病進展導致GGOs周圍發生實變或病變吸收導致中心密度減低有關［19］。淋巴結腫大、心包積液是COVID-19重癥/危重癥肺炎的重要危險因素之一［14］。

1.3 特殊人群的影像學表現 兒童患者病情輕，癥狀少，病變表現更單一，典型的GGOs常發生在單側肺下葉［20］。RT-PCR檢測陽性患者中，胸部CT檢查正常也較為常見［20-21］。實變伴暈征（提示有潛在的合并感染）在COVID-19兒童中較常見［16］。有報道稱，與成人相比，胸腔積液和“白肺樣”改變在兒童中發生率高達10%［22］。妊娠患者的早期胸部CT表現與成年人相似，但有數據表明該人群更容易出現胸腔積液，GGOs更易發生實變［23］。

2 影像學檢查技術在COVID-19中的應用

2.1 CT 在COVID-19診斷中，以病毒核酸RTPCR作為參考標準，但其經常產生假陰性或波動性結果，而且過程耗時，使診斷和控制活動性COVID-19變得困難［16］。胸部CT對COVID-19的診斷具有較高的敏感性，對監測疾病進展和評價療效也有重要意義，是最常用的檢查方法，這與其經濟性、可實用性和較高的組織分辨率有關［5-6］。研究顯示，RT-PCR假陰性的COVID-19患者，胸部CT檢查的敏感性為98%［16］。而且，許多研究報告表明CT檢查的陽性結果早于RT-PCR。

COVID-19的胸部CT具有典型表現，但其缺乏特異性，與SARS-CoV-1和MERS-CoV以及其他病毒性肺炎有許多相似征象［7-8，12，24］。特別是單純皰疹病毒、腺病毒和巨細胞病毒肺炎均以雙肺實變為主要征象［24］。LIN等［25］對COVID-19與流感病毒性肺炎的胸部CT表現進行對比研究，發現COVID-19最常見于胸膜下，但實變、GGOs、小葉間隔增厚、支氣管壁增厚、小葉中心結節、空氣支氣管征、鋪路石征等征象的發生率均無差異。因此，當診斷不明確時，還需要結合流行病史和臨床病史。

2.2 MRI目前已有研究比較肺部MRI與胸部CT對COVID-19特征性表現的分辨能力。TORKIAN等［26］研究中發現，多個MRI序列上可顯示GGOs、實變、網狀影和反暈征。T2加權渦輪自旋回波—渦輪反轉恢復序列（T2W TSE-TIRM）比其他序列更能清楚地顯示病變，尤其是繼發于炎癥實變后的水腫區。同樣，ATES等［27］發現MRI檢測GGOs或實變與常規CT無顯著差異，其敏感性為91.7%，特異性為100%，陽性預測值為100%，陰性預測值為95.2%。超短回波時間-MRI（UTE-MRI）與常規CT的前瞻性對比分析，進一步證實了檢測COVID-19的單純GGOs、單純實變和GGOs伴實變等典型征象上有顯著一致性；在評估空洞、鋪路石征和空氣支氣管征等征象時，其一致性不高［28］。總的來說，這些結果與相關肺部感染的現有文獻報道相一致，表明肺部MRI相比胸部CT能夠充分地區分不同階段的實質浸潤情況［29］。

美國放射學會目前的指導方針不建議對確診或疑似SARS-CoV-2陽性患者進行MRI檢查［30］。因其存在感染性傳播的風險，同時受心臟和呼吸運動偽影、軟組織低質子密度和多種軟組織—空氣交界面引起敏感性偽影的限制［30］。然而，由于GGOs和實變繼發于滲出性液體積聚和質子密度增加的基礎上，相對于周圍組織表現為高信號，肺部這些內在特性在肺泡腔的病理學成像上仍具有優勢。肺部MRI為高危患者提供一種可行的替代方法，如應避免接觸電離輻射的孕婦和兒童［29］。

2.3 PET18F-標記氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）是一種半衰期約為110 min的葡萄糖類似物正電子發射示蹤劑。18F-FDG-PET在惡性腫瘤的功能成像中最為顯著，但其在評估和判斷感染性和炎癥性肺部疾病方面的作用越來越大［31］。病毒性肺炎引起急性肺損傷的炎癥反應是由中性粒細胞、單核細胞和效應T細胞的趨化因子募集引起的［31］。中性粒細胞的活性特別依賴于厭氧糖酵解和從周圍微環境中攝取的葡萄糖，PET成像上表現為18F-FDG-高代謝灶。當與CT相結合時，PET/CT對功能和解剖過程可進行詳細評估，并可對實質和間質活性進行無創量化，作為炎性細胞行為的一個指標［31］。

報道稱，COVID-19與表現為18F-FDG-高代謝灶的病變相一致［32］。QIN等［33］研究了大流行早期在武漢住院的4例患者，所有患者在急性期接受了18F-FDG PET/CT檢查，GGOs和（或）實變對應的區域顯示18F-FDG攝取，最大標準化攝取量（SUVmax）在4.6～12.2，3例患者還表現出局部淋巴結的放射性示蹤劑攝取。SETTI等［34］進行了系統評估，發現COVID-19相關肺部病變SUVmax為4.9±2.3。據報道，COVID-19病變的18F-FDG攝取越高，紅細胞沉降率越快，病程越長［33］。18F-FDG PET/CT還可以在診斷不明確的情況下評估是否合并感染。據報道［35］，1例患有左側第一跖骨慢性骨炎且細菌血培養陽性的患者，為明確是否合并人工瓣膜感染，進行了18FFDG PET/CT檢查，隨后經實驗室檢查確診為COVID-19，發現該患者雙肺有高代謝灶，與GGOs相對應的病變區域SUVmax為7.6，左腳病變部位為高代謝灶，隆突下、氣管旁和肺門淋巴結有淋巴結炎，SUVmax為6.1，沒有發現人工瓣膜感染的跡象。由此可見18F-FDG PET/CT在縮小感染源的鑒別診斷方面起補充作用。

18F-FDG PET/CT是一種檢測COVID-19高度敏感的檢查方法，但其特異性較差［32］。許多作者不建議將PET/CT作為緊急情況下篩查COVID-19疑似病例的主要手段［30，36］。因為PET檢查費用高、采集時間長和輻射劑量大，而且成像技術的復雜性延長了核醫學工作人員的暴露時間，使他們面臨更大的院內傳播風險［35］。綜上所述，這些因素限制了PET檢測COVID-19的適用性。

2.4 基于CT的AI輔助技術 近年來，由于計算機科學的發展，AI技術在生物和醫學研究中得到了廣泛的應用。在COVID-19的診斷階段，AI用于CT醫學圖像的模式識別，用來分割感興趣區和捕獲胸部CT圖像的精細結構，快速提取自學習的特征。其中機器學習和深度學習一直是研究的焦點，特別是深度卷積神經網絡的深度學習方法，自動進行特征提取過程，在這些研究中得到了廣泛的應用［37］。此外，預訓練網絡通常用于分割、特征提取和分類階段。DenseNet121、ResNet50、shufflenetv2在分類階段被研究者成功報道，而UNet++分割階段產生的圖像也獲得了滿意的結果［37］。許多已開發的系統在經過預處理和分割階段后，都是通過修改或改進的預訓練網絡建模，以提高COVID-19在CT圖像中的分類精度。這表明，廣泛使用的預訓練網絡可以非常成功地應用于圖像分類的各個階段。

LI等［38］報道了一種COVID-19檢測神經網絡（COVNet），其可成功地將COVID-19與社區獲得性肺炎區分開。BAI等［39］采用深度學習架構EfficientNet B4對CT掃描的COVID-19和肺炎切片進行分類，6例放射科醫生的診斷結果用來評估AI模型獲得結果的有效性，AI模型的準確率達96%，而放射科醫生診斷的平均準確率為85%。XIAO等［40］采用預訓練網絡ResNet34診斷COVID-19的嚴重程度，該模型的受試者工作特征曲線下面積為0.987，檢測嚴重程度和非嚴重程度的預測值分別為87.50%和78.46%。SHI等［41］在一項利用紋理分析、機器學習和深度學習方法在胸部CT圖像上檢測COVID-19的比較研究中表明，借助深度學習方法可以加快COVID-19診斷速度，顯著減輕醫護人員的負擔。AI系統的輔助提高了放射科醫生的診斷能力，為臨床分型和治療選擇提供有價值的信息。

可見，胸部CT對COVID-19的檢測和分期至關重要。COVID-19的特征性表現很明確，包括雙肺外周、胸膜下或肺葉后部的GGOs和網狀影，伴或不伴實變。然而，這些表現并非特異性，與其他病毒性肺炎有相似征象，因此對診斷為陰性的患者還應考慮其他診斷。肺部MRI通常不作為檢測下呼吸道感染的一線方法，但初步研究表明，肺部MRI與胸部CT對檢測COVID-19特征性表現具有很高的一致性。對于應避免過度或反復暴露于電離輻射的患者，肺部MRI仍是一種可行的選擇。早期報道證實，一些接受18F-FDG PET/CT檢查的患者，偶然發現其感染COVID-19，其病變部位存在高代謝灶。初步數據表明PET/CT是檢測COVID-19肺炎的一種高度敏感的方法，但其成本高、輻射劑量大以及核醫學工作人員的長時間暴露，限制了PET/CT作為一線成像方法的適用性。盡管如此，在疫區工作的放射科和核醫學醫生必須保持警惕，仔細檢查所有掃描結果，以尋找無癥狀感染的證據。針對接受核醫學成像的無相關臨床癥狀的患者（如惡性腫瘤的評估和分期），及早發現SARS-CoV-2感染，對處于高風險的脆弱人群提供及時的臨床治療和預防至關重要。AI已初步應用于COVID-19的診斷，將臨床及CT影像學特征與AI相結合，有利于對疾病嚴重程度的評估，也可為疾病進展提供準確、定量的評價指標，有利于對病變的動態評估。