ⅢA-N2期非小細胞肺癌新輔助化療后腫瘤降期與預后的關系

崔玉環，魏玉磊，劉騰飛，韓媛媛，袁偉，王宇琛，鄭茂東，董躍華，張振明

河北北方學院附屬第一醫院，河北張家口 075000

ⅢA-N2期非小細胞肺癌（NSCLC）單純采用手術治療，術后有較高的復發和轉移風險，因此多數研究者認為應對其進行多學科綜合治療［1］，如化療聯合手術、化療聯合放療或三種治療方式的聯合等。多種綜合治療方法在不斷的探索和臨床實踐過程中［2］，目前新輔助化療治療ⅢA-N2期NSCLC受到廣泛關注。已有研究表明，新輔助化療聯合手術治療可改善ⅢA-N2期NSCLC預后，但是缺乏具體客觀指標預測哪些患者能夠獲益［3-4］。本研究通過觀察ⅢA-N2期NSCLC新輔助化療后腫瘤降期情況，研究腫瘤降期和生存預后的關系。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月—2018年12月河北北方學院附屬第一醫院胸心外科收治的首診臨床分期為cT1-3N2M0（即ⅢA-N2期）的60例NSCLC患者，其中男34例、女26例，年齡（61.7±6.9）歲；有吸煙史39例；病理類型為鱗癌23例，腺癌31例，其他癌6例。納入標準：①術前經病理學或細胞學確診為NSCLC；②初治；③可手術切除的ⅢA-N2期患者；④系統檢查排除轉移可能；⑤預計生存時間超過6個月；⑥重要臟器功能無嚴重異常；⑦體力狀況（ECOG）評分為0～2分；⑧隨訪資料完整。排除標準：①入院前接受過任何抗腫瘤相關治療；②患者主動要求退出而未完成治療計劃。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者知情同意。

1.2 治療方案 全部患者首先進行新輔助化療，而后再進行手術治療、化療。新輔助化療使用TP（紫杉醇+卡鉑）或GP（吉西他濱+順鉑）或PP（培美曲塞+順鉑）等化療方案，3周后重復，共化療2周期。化療結束后3～5周，根據實體瘤評價標準（RECIST1.1）對患者進行化療效果評估，若病情無明顯進展，再行手術治療。若患者病情明顯進展，改為其他方法治療。患者術后再給予常規輔助化療4～6個周期，具體根據患者身體情況調整，對切緣陽性者輔以放療。全部患者手術方式為開放手術后外側入路，肺葉或全肺切除或姑息手術，加系統肺門和縱隔淋巴結清掃（縱隔淋巴結清掃站數≥3，并肺內淋巴結≥清掃1站）。手術患者根據切除情況，分為R0切除和非R0切除。

1.3 腫瘤臨床降期的判定 按照2017年國際抗癌聯盟（UICC）第八版肺癌TNM分期，新輔助化療前，根據影像學資料確定臨床T分期和N分期，術后根據病理結果確定病理T分期和N分期，比較治療前后臨床分期和病理分期變化，判定腫瘤是否降期。

1.4 隨訪 手術后通過門診復查或電話隨訪。門診復查根據患者具體情況需要時進行。術后每3個月隨訪一次，自第3年每6個月隨訪一次。無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）作為研究終點。PFS指從術后開始到腫瘤發生進展或死亡的時間。OS指術后開始日期至患者死亡或最后一次隨訪的時間。截止時間為2019年6月30日。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計數資料比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較使用Log-rank檢驗；多因素分析采用COX風險比例模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

3例病情明顯進展，予以剔除。57例術后隨訪3～57個月，平均隨訪21.9個月。術后1、2、3年PFS率分別為63%、50%、21%，中位PFS為24.0個月；術后1、2、3年OS率分別為86%、67%、45%，中位OS為35.0個月。

2.1 是否T降期ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS比較 T降期20例，T不降期37例。T降期、T不降期者中位PFS分別為36.1、12.2個月，中位OS分別為49.4、24.9個月，兩者比較P均＜0.01，見圖1、2。

圖1 T降期與PFS的關系

圖2 T降期與OS的關系

2.2 是否N降期ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS比較 N降期25例，N不降期32例。N降期、N不降期者中位PFS分別為36.1、12.1個月，中位OS分別為49.4、23.3個月，兩者比較P均＜0.01，見圖3、4。

2.3 不同臨床病理參數與ⅢA-N2期NSCLC患者PFS、OS的關系 T降期、N降期和R0切除者具有更好的2年PFS和OS（P均＜0.05），見表1。

圖3 N降期與PFS關系

圖4 N降期與OS關系

表1 不同臨床病理參數與ⅢA-N2期NSCLC患者PFS、OS的關系

2.4 ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS影響因素的COX多因素分析結果 N降期和R0切除是ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS的獨立影響因素。見表2。

表2 ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS影響因素的COX多因素分析結果

3 討論

肺癌是目前世界范圍內發病率和病死率最高的惡性疾病。在2018年全球癌癥統計數據中，有1 810萬新癌癥病例和960萬癌癥死亡病例，其中肺癌占所有新癌癥病例的11.6%，占所有癌癥死亡病例的18.4%［5］。其中80%的肺癌為NSCLC［6］。ⅢA-N2期NSCLC由于其特殊性和異質性受到廣泛關注，患者的治療方案及生存預后存在較大差異［2］。ⅢA-N2期NSCLC患者單純外科手術治療遠期生存率偏低。其主要原因是術前已存在難以被發現的微轉移灶，外科治療對這些微轉移灶往往束手無策，術后易出現早期復發和遠處轉移。術前新輔助化療能夠在這方面起到重要作用。新輔助化療能夠縮小原發病灶，降低腫瘤的臨床與病理分期，增加腫瘤與正常組織以及轉移淋巴結和血管及周圍組織間隙，從而提高手術切除率，通過減少和消滅微轉移灶，提高長期生存率［7-11］。此外，還能夠評價機體對化療藥物敏感性，為后續最佳化療藥物選擇提供幫助。目前新輔助化療已經成為ⅢA-N2期NSCLC綜合治療的重要部分［12］。

目前尚缺乏具體指標預測哪些患者能夠從新輔助化療中獲益。多項研究顯示，新輔助化后腫瘤降期程度與腫瘤的復發、轉移和生存預后密切相關［13-15］。CORZANI等［16］研 究 了50例ⅢA-N2期NSCLC患者，發現新輔助化療后N降期組和不降期組的5年生存率存在差異，分別是31%和12%（P=0.018）。因此，腫瘤降期情況可以作為評估新輔助化療后患者預后的客觀指標。PALEIRON等［17］研究表明，約50%的NSCLC患者R0切除后，預后良好。通過新輔助化療，使患者腫瘤分期降低，將更有利于實現R0切除，改善預后。本研究顯示，T分期和N分期根據降期情況進行分組，降期組患者具有明顯的生存優勢。而后進行單因素分析顯示，新輔助化療后T分期降期、N分期降期和R0切除患者的2年PFS和OS比例分別高于T分期不降期、N分期不降期和非R0切除患者。提示腫瘤降期和R0切除與PFS和OS密切相關，降期者和R0切除者具有較好的預后。多因素分析顯示，N降期和R0切除是獨立的預后指標。新輔助化療后病灶是否出現降期與患者的PFS和OS密切相關，特別是N降期，因為它既能夠反映腫瘤分期的降低，又能夠通過解除N2淋巴結對重要縱隔結構或肺門大血管的侵犯，提高R0切除率，發揮更重要的作用，而T降期僅能反映瘤體減小。R0切除是腫瘤患者獲得遠期良好預后的重要因素，也是外科醫生做到根治術的必備要求。

綜上可見，ⅢA-N2期NSCLC患者新輔助化療后N降期預示更好的預后。