銀屑病的治療現狀及藥物研究的新進展

天津市武清區人民醫院（301700）喬福萌

銀屑病（Psoriasis）是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，影響0.5%～1%的兒童和2%～3%的成人[1]。該病呈雙峰分布，第一高峰出現在20～30歲，第二高峰出現在50～60歲。該病的發病機制目前尚未完全闡明，但認為是多因素相互作用造成的，其中遺傳易感性、免疫紊亂、環境因素及皮膚屏障損傷等在其發病機制中發揮重要作用。銀屑病的主要信號通路包括TNF-α、IL-23和IL-17。局部藥物用于治療輕度，全身常規療法用于治療中重度疾病。如果對上述治療沒有反應，或出現不耐受/禁忌證，則應使用新的靶向藥物。銀屑病免疫遺傳學領域的發展產生了個性化的藥物治療新策略[2]。

1 局部治療

1.1 傳統外用藥 包括水楊酸、蒽林以及焦油制劑等[3]，其具有一定抗炎作用以及角質剝脫的作用，但是治療后或多或少地有一些刺激作用，因此患者的依從性始終是一個問題。

1.2 潤膚劑 銀屑病的發生、發展與皮膚屏障功能受損有密切關系。表皮屏障功能降低的人群更容易受到致敏原的影響而引起炎癥、表皮增生等[4]。銀屑病患者的表皮屏障功能降低，其皮損部位透皮失水率較正常皮膚增高3～5倍，且銀屑病急性期皮損部位失水率明顯高于穩定期。其原因主要有：①皮損部位蛋白激酶減少，分化蛋白（包括外皮蛋白以及兜甲蛋白）的二聚體、單聚體減少從而增高失水率；②板層小體具有為角質層輸送脂質及相關酶的作用，由于銀屑病皮損部位的板層小體分泌失常，膠質細胞的脂質缺乏而增高失水率，造成皮膚的屏障功能損害；③表皮脂質代謝在很大程度上影響著表皮的屏障功能，表皮脂質有神經酰胺、脂肪酸以及膽固醇等，脂質的量以及性質的改變都會對皮膚的屏障功能造成影響。銀屑病患者的皮損部位存在異常神經酰胺代謝，與正常組織相比，神經酰胺酶明顯降低，由此造成神經酰胺減少而影響到脂質代謝，進而影響表皮屏障功能[5]。

潤膚劑可以減少經皮水的丟失，減輕損傷，保護皮膚，從而促進皮損部位的修復。潤膚劑的脂質能夠補充脂質從而促進修復，其有助于提高皮膚含水量從而提高皮膚彈性。其種類較多，患者可結合自己的喜好選擇。對皮膚無刺激性且藥性溫和的潤膚劑在銀屑病的治療中能發揮良好的輔助作用，同時還可以使用潤膚劑來稀釋那些刺激性較強、濃度較高的外用藥。冬天紫外線照射減少、氣候干燥，潤膚劑能起到減少脫屑、止癢的作用，這對控制病情具有良好的效果。

1.3 維A酸類 其可恢復表皮細胞的分化以

及增生，讓皮膚的炎癥反應得到改善，但是有一定光毒性以及局部刺激。他扎羅汀是第三代維A酸類藥物，當前已經在18歲以上的成人銀屑病的治療中得到應用，且臨床研究證實其應用效果良好[6][7]。

1.4 糖皮質激素 糖皮質激素是當前各年齡階段銀屑病患者局部用藥的首選藥物，其能明顯提高治療效果。糖皮質激素會對兒童發育帶來一定負面影響，因此必須重視其應用于兒童銀屑病的安全性。盡管當前尚缺乏大規模的關于糖皮質激素治療兒童銀屑病的研究，但多數學者認為，這一療法同樣可應用于兒童患者中[8]。除了掌跖以外，通常不建議將強效、超強效糖皮質激素應用于兒童的治療中，且對連續使用糖皮質激素的時間要進行嚴格控制，連續使用不能超過2w。

1.5 鈣調神經磷酸酶抑制劑 吡美莫司、他克莫司都屬于此類藥物，其對鈣調神經磷酸酶具有抑制作用從而將T細胞活化、增殖以及IL-12的產生進行抑制[9]。兒童特應性皮炎也可以使用此類藥物，其治療效果良好，兒童也可以使用。面部輕度瘙癢是主要不良反應。

1.6 維生素D3衍生物 骨化三醇、他卡西醇、卡泊三醇都屬于此類藥物，其對角質形成細胞分化具有誘導作用，對增生則具有抑制作用[10]。兒童對此類藥物的耐受性良好，長期使用未見皮膚萎縮、變薄等，常見面部以及四肢屈側局部刺激。

2 系統治療

2.1 維A酸類 維A酸具有抗炎以及調節免疫的作用，其對表皮細胞異常角化具有抑制作用。維A酸類應用于中度、重度銀屑病的臨床治療中的效果值得肯定，與尋常型銀屑病相比，其對紅皮性以及膿皰型銀屑病的效果更加顯著[11]。

2.2 甲氨蝶呤（MTX） MTX治療銀屑病的安全性相對其他藥物較高，且能取得理想的治療效果，該藥物主要應用于那些經過其他系統治療或者外用藥治療后效果不理想的銀屑病患者[12]。MTX屬于葉酸還原酶抑制劑的一種，其對四氫葉酸的合成發揮抑制作用從而取得抑制細胞分裂的效果，除此之外其可以抑制組胺引起的炎癥反應以及抑制中性粒細胞的趨化作用，因此，該藥物具有抗增殖、抗炎以及抑制免疫的作用。

2.3 環孢素A 其屬于選擇性細胞免疫抑制劑的一種，對人體的防御能力造成的影響較小。該藥物對T淋巴細胞的活化初期發揮作用，對IL-2生成具有抑制作用，可抑制淋巴細胞生成干擾素，該藥物在常規治療效果不明顯的泛發型斑塊型銀屑病、關節型銀屑病以及膿皰型銀屑病中均應用廣泛[13]。有研究者發現，環孢素A治療重癥銀屑病的臨床療效與MTX的療效相仿，但是前者能在較短時間內控制患者的臨床癥狀及體征，且不會對肝功能造成較大影響[14]。

3 生物治療

3.1 抑制T細胞活化制劑 阿法西普以及依法利珠都是常用的銀屑病治療藥物。阿法西普可結合T細胞的共刺激分子CD2而對T細胞的活化發揮刺激作用，從而誘導效應性T細胞凋亡。大量研究證實[15]，阿法西普是中度、重度斑塊型銀屑病的有效治療藥物，其常見不良反應主要包括皮膚瘙癢、流行性感冒、鼻咽炎、頭痛以及上呼吸道感染。與其他生物制劑相比，阿法西普的療效相對持久，但是其缺陷在于有效率較低，起效相對緩慢，因此其前景受限。

依法利珠可活化T細胞，能阻斷T細胞遷移到外周皮膚組織，阻斷T細胞活化的第二信號。其對銀屑病的治療效果顯著，但是當前發現該藥物用藥后患者更容易發生進行性多灶性腦白質?。≒ML），PML為罕見的病毒感染性其病，其進行性侵犯中樞神經系統，具有較高死亡率。

3.2 拮抗THF-a制劑 英利昔單抗可結合細胞膜表面的TNF-a，阻斷TNF-a結合受體P57、P55蛋白從而引起TNF-a的生物活性喪失[16]。其多按照5mg/kg確定劑量，通過靜脈點滴的方式給藥，按照0、2、6w的間隔給藥，之后每間隔8w一次。臨床證實，其應用于重度銀屑病的治療中的療效好、起效快，甚至可以與阿維A酯、環孢菌素相媲美。

阿達木單抗可特異性結合TNF-a，由于其免疫源性較低，因此，其更少刺激機體產生中和性抗體。有研究者對生物制劑無效、其他系統療法無效的難治性重型銀屑病患者使用阿達木單抗治療，結果顯示，療效顯著。

伊那西普可結合TNF-β及TNF-α，從而引起其生物活性喪失。伊那西普通常按照50mg皮下注射的方式給藥，每周治療2次，3個月后維持劑量，每周給予1次。其在能取得良好的治療效果的同時，還有助于減輕銀屑病患者的疲勞感，改善患者的抑郁情緒。

3.3 Tildrakizumab單抗 Tildrakizumab單抗是一種用于治療免疫介導的炎癥性疾病的單克隆抗體。在美國和歐盟，它被批準用于治療成人中重度斑塊型銀屑病患者。Tildrakizumab被設計用于阻斷白細胞介素-23（IL-23）。白細胞介素-23是一種在管理免疫系統和自身免疫疾病中起關鍵作用的細胞因子。已有多個高水平前瞻性臨床對照研究評價Tildrakizumab的臨床療效，大多數研究均認為，Tildrakizumab單抗是治療中重度銀屑病的一種有效、安全的藥物。

4 展望

銀屑病系統治療有較多不良反應。外用藥物主要為皮質類固醇，其不容易治愈，容易反復發作且容易依賴。潤膚劑可修復皮膚屏障功能，改善患者的主觀癥狀，可減少不良反應發生率，減少藥物使用。