特發性膜性腎病伴局灶節段性腎小球硬化病變的研究進展

江 嫚，萬 程，張 春

(1.華中科技大學附屬協和醫院，武漢 430074；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腎內科，武漢 430074)

特發性膜性腎病(IMN)是成人腎病綜合征的常見癥狀，其發病率在我國呈顯著上升趨勢[1-2]。IMN患者的預后常存在較大的異質性[3]，影響預后的危險因素包括持續大量蛋白尿[4]、高抗磷脂酶A2受體抗體滴度[5]、年齡[6]、確診時血清肌酐水平升高或5年內腎功能明顯下降[3,7]及慢性小管間質損傷等[8]。有研究指出，合并局灶節段性腎小球硬化(FSGS)病變也是IMN重要的預后危險因素[9-11]。本研究結合近年來IMN合并FSGS病變的相關研究進行綜述，以了解IMN合并FSGS病變的臨床病理特點、預后及發病機制，為IMN患者病情分層和治療提供科學決策。

1 IMN合并FSGS病變的發病情況

IMN合并FSGS病變的發病率差異較大(2.6%～46.8%)[9,12]，可能歸因于地域、種族、基因易感和腎活檢政策的差異以及FSGS病變局灶、節段性分布的特點，比早期文獻報道的30%～42%的發病率[13-14]及2004年后發表的IMN合并FSGS病變的發病率多降至10%～25%，甚至更低[9-10，15-18]?？赡芘c2004年頒布的《FSGS哥倫比亞病理分型標準》[19]對相關病變的精確定義有關。國內有學者回顧了院內確診的716名IMN患者的資料，46.8%的患者合并節段硬化病變，其中符合哥倫比亞分型者只占24.3%[9]。

2 IMN合并FSGS的病變病理特征

2.1 IMN中FSGS的病變類型

FSGS的病變按其形態特征可分為非特異型(not otherwise specified variant，NOS)、門周型、細胞型、頂部型以及塌陷型。有研究報告，IMN的患者可合并NOS型、頂部型及門周型FSGS病變，極少見合并細胞型或塌陷型病變者[17]。Gu等[12]研究指出，無論是合并FSGS病變的IMN患者或原發性FSGS患者，NOS型最為常見，細胞型在IMN患者中不可見。此外，He等[9]在IMN患者中發現了非典型局灶節段病變(atypical focal segmental lesions，aFSL)，表現為單純的節段性球囊黏連、足細胞增生、腎小球基底膜增厚或系膜基質增生。原發性FSGS的臨床病理特征和預后因病變類型的不同而表現出很大差異[20]，但IMN中，不同的FSGS病變類型對整個疾病治療意義卻少有研究。

2.2 IMN合并FSGS的病理特點

球性硬化在合并FSGS病變的IMN患者中表現突出。Li等[15]研究顯示，IMN合并FSGS病變患者中有56%的人存在球性硬化，顯著高于單純IMN患者組(40.5%)。此外，合并FSGS病變患者硬化腎小球所占的比例也顯著增高[9,12,17]。硬化所致有效濾過面積的減少不僅使腎臟整體濾過功能下降，也對殘余腎單位造成代謝壓力。Gupta等[17]發現非硬化性腎小球的平均腎小球橫截面積和容積在合并FSGS病變的IMN患者中顯著增加，表明IMN患者可能存在腎小球高灌注和高濾過狀態，可能與FSGS病變的形成有關。

腎小球系膜區擴張也是IMN合并FSGS病變的顯著特征之一。多數學者認為，IMN合并FSGS病變的系膜區擴張主要是由系膜基質堆積所引起的，合并FSGS病變患者不僅系膜基質增加的發生率高，其擴張程度也較單純的IMN患者嚴重[9,14-16]。

單純IMN中，腎小球內皮細胞、系膜細胞增生比較罕見。然而，Li[15]和Gupta[17]在研究中發現了合并FSGS病變的IMN患者，其腎小球內可見內皮細胞和系膜細胞增生。Morita等[16]指出，雖然在合并FSGS病變的IMN患者中腎小球存在系膜細胞增生，但內皮細胞的數量在明顯減少。

FSGS病變可引起相應腎單位的小管間質區發生缺血、缺氧損傷。有研究報道，在合并FSGS病變的IMN患者中，腎小管萎縮、間質纖維化及小血管硬化改變者比較常見，且慢性損傷程度更加嚴重[9,12,14-15,17,21]。此外，Gu等[12]發現具有合并病變患者的間質慢性炎性細胞浸潤程度有所增加，提示腎小管間質區存在持續慢性損傷狀態。除了上述慢性損傷外，Li等[15]報道，在IMN伴FSGS病變的病例中，急性小管間質損傷更加明顯，可表現為腎小管上皮扁平化、刷狀緣脫落和細胞壞死以及非萎縮區管腔內炎性細胞浸潤。

FSGS病變作為一種慢性病理損傷經常出現在晚期IMN患者中。研究認為，在IMN患者中，FSGS病變的出現可能與病程長短有關[15,17]。在Gu等[12]的研究中，IMN合并FSGS病變患者有75%處于晚期(Ⅲ期及IV期)，在單純IMN患者中有40.5%的人處于晚期。雖然IMN分期與FSGS病變的出現有一定的相關性，但存在FSGS病變的特異性并不顯著，I期IMN患者也存在合并FSGS的病變。

2.3 IMN合并FSGS病變的臨床表現

IMN好發于中老年男性，常表現為腎病綜合征。研究結果顯示，近一半的IMN患者發病時合并高血壓，其中合并FSGS病變的患者血壓更高，高血壓的患病率也較高[9,14-15,17]。Dumoulin等[14]從預后的角度特別強調了IMN患者中FSGS病變與高血壓之間的相關性，他們發現高血壓是IMN患者伴與不伴FSGS病變之間唯一存在差異的臨床指標，IMN合并FSGS病變患者的舒張壓顯著升高。另一方面，合并高血壓的IMN患者，FSGS病變的發生比例也在顯著增加[22]。

IMN的蛋白尿水平是目前反映患者病情及指導治療的關鍵臨床特征。研究指出，蛋白尿水平可能與FSGS病變有一定的關聯性。國外有學者報道其隊列中有92.6%的IMN合并FSGS病變患者在腎活檢時檢測出腎病范圍蛋白尿，比單純IMN患者更容易出現大量尿蛋白排泄[23]。不僅如此，合并FSGS病變IMN患者蛋白尿的程度也比較嚴重[11,17]。也有學者對此觀點持懷疑態度，在他們的研究中并未發現伴與不伴FSGS病變的IMN患者尿蛋白水平存在顯著差異[9,16]。

血肌酐水平與估算腎小球濾過率(eGFR)是臨床上反映腎功能的常用指標。目前普遍認為，IMN合并FSGS病變患者較單純IMN患者的基線血肌酐水平更高、eGFR更低[9,11,15,17]。Heeringa等[21]發現IMN合并FSGS病變患者腎活檢時血肌酐及eGFR水平與該患者出現FSGS病變的腎小球所占比例顯著相關。部分IMN患者在初次腎活檢時不伴FSGS病變，當發生eGFR進行性下降或進展為終末期腎臟病(ESRD)后，行重復腎活檢時可見腎小球內出現典型的FSGS病變[14]，由此可見，IMN患者的腎功能與FSGS病變的形成可能有一定的關系。

2.4 IMN合并FSGS病變的預后

IMN的預后不良主要包括治療后蛋白尿無緩解、血肌酐較基線水平倍增或eGFR下降超過基線水平50%以及發展到ESRD。有研究指出，合并FSGS病變可影響IMN患者治療后蛋白尿的緩解。Gupta等[17]統計了單純接受血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑對患者蛋白尿的緩解情況，發現單純IMN患者的尿蛋白在治療后明顯減少，而合并FSGS病變患者的蛋白尿均未達到完全或部分緩解。在接受免疫抑制治療的患者中，合并FSGS病變者的治療效果更差[13，15]。Li等[15]報道的180名接受免疫抑制治療的IMN患者中，單純IMN患者的治療有效率為82.2%(包括完全或部分緩解)，而合并FSGS病變的患者為64.7%。進一步的亞組分析顯示，選擇單純激素治療或激素聯合環磷酰胺治療時，兩組患者的尿蛋白緩解率沒有顯著差異，而選擇激素聯合環孢素或他克莫司治療時，合并FSGS病變患者的尿蛋白緩解率(50.0%)顯著低于單純IMN患者(86.2%)。由此可見，FSGS病變可能對IMN患者選擇治療方案有一定的指導意義。也有少數學者并不認可FSGS病變對IMN患者治療效果的影響[21,23]。Heeringa等[21]認為，單純IMN患者的尿蛋白緩解率雖略高于伴FSGS病變患者，但差異并不具有統計學意義，并由此推斷IMN患者是否合并FSGS病變不會對治療效果產生顯著影響。

國外數項長期隨訪研究均發現合并FSGS病變的IMN患者更容易進展到ESRD[14,23]。He等[9]在IMN預后研究中進一步區分出合并aFSL和經典FSGS病變分型的臨床結局。在近24個月的隨訪結束后，合并FSSG病變患者組中有16%的患者eGFR下降超過50%或進展到ESRD，顯著高于單純IMN患者組(3.1%)和合并aFSL組(2.5%)。進一步數據分析發現，合并NOS和頂部型FSGS病變的患者更容易出現腎功能下降或進展到ESRD，提示IMN中FSGS病變的分型可能對預后有一定影響。

合并FSGS病變的IMN患者常表現出較差的預后，但它能否作為影響預后的獨立危險因素仍有爭議。Chen等[10]通過COX回歸模型發現FSGS病變和小管間質纖維化是IMN患者腎功能下降20%、50%或進展到ESRD的獨立危險因素。另一項研究結果也支持FSGS病變對不良預后的獨立預測價值，且在排除aFSL的混雜效應后，其預測能力更加明確[9]。有學者試圖在IMN中引入“FSTIV評分”的概念，期望在IMN患者中尋找光鏡下容易識別并可用于評估患者病情的組織學參數，從病理學層面簡化IMN患者的病情分層。FSTIV評分內容主要有FSGS病變、腎小管萎縮(tubular atrophy，TA)、間質纖維化(interstitial fibrosis，IF)、血管透明變性(vascular hyalinosis，VH)。研究者通過對752名IMN患者長達10年的隨訪發現，FSGS病變、TA、IF和VH與結局腎功能水平呈顯著負相關，其中，腎功能惡化速度與腎活檢時合并FSGS病變關系最為密切，同時，FSGS的合并以及TA、IF的嚴重程度是重要的預后危險因素。另外，FSTIV評分對IMN患者的免疫抑制治療效果也具有提示作用，FSTIV評分>1的患者可能更適合于免疫抑制治療[11]，進一步證實了組織學評價在IMN療效預測及預后判斷中的重要作用，但其在臨床實踐中的可行性、準確性和特異性仍需做進一步驗證。

FSGS病變對IMN臨床結局的預測價值并沒有得到廣泛認可。部分研究指出，FSGS病變的獨立臨床參數并不能對IMN患者的長期預后起到有效的預測作用[6-7,18,21]。Heeringa等[21]研究結果顯示，雖然不伴有FSGS病變IMN患者的蛋白尿緩解率稍高，但與最終進展到腎臟失功的患者比例相似。Troyanov等[18]發現，合并FSGS病變、腎小管間質損傷或血管硬化的IMN患者腎存活率較低，與性別、年齡和血壓與腎臟功能密切相關，一般老齡、高血壓人群的基礎腎功能更差、更容易出現腎臟病進展[24]，在調整年齡、血壓和基線肌酐清除率等臨床參數后發現，合并FSGS病變對腎存活率產生的負面影響隨之消失，因此不能輕易認為IMN預后不良是疊加FSGS等慢性病變所致，有可能與腎活檢時的基礎狀態有關。綜上所述，FSGS病變對IMN不良預后的預測作用十分有限。

3 IMN中FSGS病變的發生機制

IMN中FSGS病變的發生機制尚不明確，相關研究也較缺乏。足細胞的持續損傷是形成原發和繼發性FSGS的基礎[25]，雖然IMN中存在針對足細胞的致病抗體，但少有研究探討足細胞損傷在IMN患者FSGS病變形成中的作用。最近，Morita等[16]提出IMN腎小球內皮細胞丟失可能是形成FSGS病變的關鍵因素。通過組織形態分析發現，IMN患者普遍伴有內皮細胞和毛細血管袢減少以及細胞外基質增多和腎小球基底膜(GBM)增厚，這些現象在合并FSGS病變時更加明顯。合并FSGS病變的腎小球內CD68陽性巨噬細胞的增多與內皮細胞的減少相適應，可能是內皮細胞損傷的關鍵炎性細胞。研究者還對足細胞分泌的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)進行半定量測定，雖然未發現伴與不伴FSGS病變IMN患者間VEGF的表達差異，但他們推測增厚的GBM可能阻斷了VEGF對內皮細胞的作用，參與IMN中FSGS病變的形成，但其具體機制仍有待研究。

4 總結

IMN患者的療效和預后具有顯著的異質性，其影響因素已有大量研究報道。近年來，有研究指出，FSGS病變是IMN的重要預后危險因素，但仍存在很大爭議。本研究針對IMN合并FSGS病變的發病情況、病理特征、臨床表現、療效及預后以及發病機制進行了綜述，以明確FSGS病變在IMN患者的病情評估、治療決策和預后判斷等方面的價值。

目前，對IMN中FSGS病變的發病機制研究仍較少，仍需國內外同仁做進一步研究與探討，為有效延緩IMN的進展和探索新型治療藥物提供理論基礎。