臨床藥師參與1例大劑量甲氨蝶呤致淋巴瘤患者急性腎功能衰竭的診治的病例分析

吳薇 李曉宇 呂遷洲

摘 要 目的：探討臨床藥師在救治藥源性急性腎功能衰竭中的藥學服務作用。方法：以1例大劑量甲氨蝶呤致淋巴瘤患者急性腎功能衰竭的藥物治療過程為例，根據患者的病情變化和治療效果及時調整治療方案，并對患者進行藥學監護。結果：臨床藥師通過參與患者的藥學監護，提出藥學建議，促進臨床用藥的安全性，改善臨床治療結局。結論：臨床藥師參與藥源性急性腎功能衰竭的救治，可以為患者提供個體化給藥方案，并且提高了臨床對藥源性疾病的認識，優化藥物治療方案，為今后的用藥提供參考依據。

關鍵詞 大劑量甲氨蝶呤 急性腎功能衰竭 藥學監護

中圖分類號： R979.12； R692.5 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）23-0086-05

Clinical pharmacists participate in the diagnosis and treatment of a lymphoma atient with acute renal failure caused by high dose methotrexate

WU Wei， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To explore the pharmaceutical care role of clinical pharmacists in the treatment of druginduced acute renal failure. Methods： Taking a case of acute renal failure caused by high dose methotrexate as an example， the treatment plan was adjusted in time according to the patient’s conditions and treatment effect， and meanwhile the patient was given pharmaceutical care. Results： By participating in the pharmaceutical care of the patient， clinical pharmacists put forward pharmaceutical suggestions to promote the safety of clinical medication and improve the outcomes of clinical treatment. Conclusion： Clinical pharmacists participating in the treatment of drug-induced acute renal failure can provide individualized drug delivery programs for patients and improve the clinical understanding of drug-induced diseases， optimize drug treatment programs and provide reference for future drug use.

KEY WORDS high dose methotrexate； acute renal failure； pharmaceutical care

大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）是多種惡性腫瘤的治療方案中必不可少的部分。當以大劑量給藥時，甲氨蝶呤（MTX）可在腎小管沉淀，并直接引起腎小管損傷。存在酸性尿和容量不足的情況下，這一風險會增加。在臨床應用過程中需要加強血藥濃度監測，并根據病情及時調整治療方案。本研究就臨床藥師參與1例HDMTX致淋巴瘤患者急性腎功能衰竭的臨床診治病例進行具體分析，以期為臨床治療提供參考。

患者，男，61歲，身高180 cm，體重87 kg，因“雙眼視物模糊1年，確診右眼淋巴瘤半月余”，于2018年11月26日入院行“利妥昔單抗+甲氨蝶呤”方案化療。11月28日行HDMTX 16 g化療，給予預防性保肝，檢測MTX 0 h血藥濃度為700.00 mmol/L。29日檢測MTX 24 h血藥濃度為41.25 mmol/L，肌酐158 mmol/L，總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶明顯增高，考慮MTX所致嚴重腎損傷、輕度肝損傷，繼續給予保肝治療、水化、利尿，同時給予亞葉酸鈣50 mg，每6 h給藥一次進行解毒治療。30日檢測MTX 48 h血藥濃度為27.60 mmol/L，肌酐266 mmol/L，尿酸出現增高為483 mmol/L，小便量尚可，肝功指標出現好轉，LDH持續增高，繼續目前治療方案。12月1日檢測MTX 72 h血藥濃度為5.63 mmol/L，肌酐302 mmol/L，尿酸483 mmol/L，肝功指標正常，堿性磷酸酶為248 mmol/L，考慮為MTX所致腎損傷，腎內科會診后尚無透析指征，繼續目前水化、利尿、亞葉酸鈣解毒治療。12月2日檢測MTX 96 h血藥濃度為1.8 mmol/L，尿酸466 mmol/L，肌酐300 mmol/L，未繼續升高，MTX濃度較前下降。12月3日MTX 120 h血藥濃度為1.15 mmol/L，加用地塞米松20 mg治療。12月4日MTX血藥濃度為0.61 mmol/L，肌酐246 mmol/L。12月5日—8日MTX血藥濃度分別為0.29、0.19、0.13、0.12 mmol/L；5日AST、ALT再次出現升高，繼續保肝治療，9日肝功能指標恢復正常值；期間肌酐持續下降，9日時肌酐為200.00 mmol/L。患者高血壓病史1年，口服降壓藥（洛汀新），血壓控制尚可。入院診斷：B細胞淋巴瘤。

2.1 MTX所致腎損傷的解救

MTX為葉酸還原酶抑制藥，主要通過抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移作用受阻，導致DNA的生物合成明顯受抑制，主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物，對G1/S期的細胞亦有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。靜脈給藥后，MTX廣泛分布于體內。在血清中，約50%為蛋白/白蛋白結合型，MTX的給藥劑量大于1 000 mg/m2時，血藥濃度峰值范圍是500～1 500 μmol/L。靜脈給藥后的總體半衰期在8～12 h之間。24 h時超過5～10 μmol/L，48 h時超過1 μmol/L，72 h時超過0.1 μmol/L，預示藥物毒性增強[1]。

患者24 h MTX血藥濃度為41.25 mmol/L，48 h血藥濃度為27.60 mmol/L，72 h血藥濃度為5.63 mmol/L，嚴重超過正常血藥濃度，且肌酐水平不斷上升，給予水化、利尿治療，每6 h給藥一次亞葉酸鈣50 mg進行解救，因患者小便量尚可故未進行透析治療。搜索相關文獻，通過腹膜透析、血液透析進行MTX清除的成功案例已有報道，但也有報道指出雖然透析期間血漿MTX水平暫時下降，透析時藥物濃度恢復到正常水平，但患者的MTX總清除率未見改變，隨著透析的停止，血漿MTX濃度很快恢復到預處理水平。因此，無論是腹膜透析還是血液透析，對于血漿MTX水平高、腎功能衰竭程度輕至中度的患者，均無明顯療效[2]。其他嚴重的并發癥如血小板減少、白細胞減少、低鈣血癥、體溫過低、纖維蛋白原減少和低血糖等也有報道[3-4]。白蛋白透析（SPAD）是在透析液中加入白蛋白，但它不像在肝透析中去除毒素的分子吸收再循環系統（MARS）那樣經過循環過程。SPAD不僅提供了一種持續的治療，而且通過使用白蛋白作為透析液[5]，增加了毒素清除的強度。一成功案例報道中患者為一名11歲女孩（體重38 kg），左髖關節骨肉瘤，用HDMTX以12 g/m2的劑量治療，治療后發生嚴重腎臟損傷，采用白蛋白透析和白蛋白透析液進行單次治療，MTX濃度下降明顯，后用透析和血液灌流（HP）治療，血清MTX和肌酐水平顯著反彈，再次使用白蛋白透析治療46 h后好轉[6]。這也為透析治療MTX中毒提供了一個思考的方向。木炭血液灌流是一種吸附療法，早期使用HP的重點是清除無法使用解毒劑的毒素或毒物，其缺點不能使電解質紊亂正常化，而且隨著高通量、高效透析過濾器HD技術的發展，木炭血液灌流的使用也逐漸減少[7]。

谷卡匹酶也是MTX中毒解救藥物，能夠使葉酸和葉酸拮抗物C端谷氨酸鹽水解，將MTX轉化為非活性代謝物4-脫氧-4-氨基-N10-甲基蝶酸（DAMPA）和谷氨酸鹽，從而降低血漿中MTX的濃度，T1/2為5.6 h，用于治療由腎功能受損導致MTX清除延遲造成的MTX中毒[8]。對于此藥的安全性已有研究，一項納入43例成年及老年患者的研究中表明糖苷酶治療MTX延遲是安全的，可評估的24例患者在初次使用糖苷酶后有效地減少了血漿中MTX的暴露濃度，但是糖苷酶可能偶爾導致抗體的形成（研究中3名患者再次使用糖苷酶后MTX水平出現顯著反彈上升，檢測發現了抗糖苷酶抗體），在重復給藥時可能降低酶的活性[9]。另一項研究中納入140例使用MTX患者，有83例（59%）使用糖苷酶后MTX濃度快速且持續降低。64%的腎功能損害大于或等于2級不良反應事件的患者在使用糖苷酶后12.5 d中位恢復到0級或1級，研究表明葡糖苷酶可使腎損害患者血清MTX水平持續下降99%以上，且無創傷性[10]。而使用谷卡匹酶治療后是否還可以使用HDMTX治療，也是眾多研究者關注的問題。一項病例系列研究顯示再次使用HDMTX進行治療是有可能性的，該研究納入了20例因HDMTX引起的急性腎損傷接受谷卡匹酶治療的兒童，其中13例患兒在腎功能恢復后再次接受了HDMTX治療。12例患兒的MTX劑量進行了下調，減至急性腎損傷相關初始劑量的33%～75%；而1例骨肉瘤患兒則接受了推薦劑量的全量（12 g/m2），血清肌酐的最大值為0.8 mg/dL；在隨后的HDMTX療程中沒有一例患兒需要谷卡匹酶治療，此研究表明谷卡匹酶治療后，在密切監測腎功能和血漿MTX水平的情況下恢復HDMTX治療是安全的[11]。

2.2 亞葉酸鈣的劑量選擇

鑒于MTX中毒的解救藥谷卡匹酶還沒有在國內上市，國內目前可用藥物還是以亞葉酸鈣為主。目前市面所售亞葉酸主要是亞葉酸鈣和左旋亞葉酸鈣，亞葉酸（D， L-亞葉酸外消旋混合物）是四氫葉酸（THF）的5-甲酰衍生物的非對映異構體混合物，其生物活性物質為左旋體，稱為左亞葉酸。但胸水、腹水多是左亞葉酸治療的禁忌證，所以該患者選用亞葉酸進行治療[12]。對于亞葉酸鈣注射劑和口服片劑的選擇應根據給藥劑量進行選擇，劑量小于等于25 mg，可優先選擇口服亞葉酸鈣（劑量大于40 mg時口服生物利用度會降低）；大于25 mg的劑量時，優先選擇靜脈給予亞葉酸鈣或左亞葉酸[13]。表1和表2列出了亞葉酸鈣和左亞葉酸鈣說明書用于MTX的“解救”治療指導劑量表[12，14]。

因為亞葉酸鈣在進行解毒治療的時候也能抵消MTX的治療作用，而且亞葉酸鈣的神經毒性也經常發生，所以大劑量的亞葉酸鈣進行解救是否存在過度解救是很多臨床醫生關心的問題，同時因為亞葉酸鈣沒有足量使用延遲解救的情況也有發生。在一項針對頭頸部癌癥患者的研究中發現，MTX 40 mg/m2的治療效果可以被40 mg/m2的葉酸所抵消[15]。Diddens等[16]也發現，治療骨肉瘤細胞系用MTX 10～7 mol可導致細胞生長停止，12 h后給予葉酸10～6 mol可逆轉MTX的細胞毒性，而10～6 mol和10～5 mol的MTX只會被10～5 mol和10～4 mol的葉酸部分逆轉。這些研究都表明亞葉酸鈣雖然可抵消MTX的治療效果，但大劑量MTX同樣需要大劑量亞葉酸鈣進行解救。有研究人員在細胞學實驗和白血病小鼠模型中給予MTX 400 mg/kg（相當于人類12～15 g/m2）16 h后給予亞葉酸鈣400 mg/kg（相當于人類12 000 mg/m2）或24 mg/kg（相當于700 mg/m2），觀察到在細胞和動物小腸內有相同的藥物保留效果，且24 mg/kg給藥方式可以使更多的白血病細胞死亡，并減少了動物實驗中藥物毒性反應的發生[17]。臨床案例報道中檢索到1例骨肉瘤患者，在第二次MTX后30～120 h使用大劑量亞葉酸鈣1 275 mg（930 mg/m2），而不是30～102 h使用亞葉酸鈣760 mg（MTX與葉酸的比值為22∶1，而不是通常的36∶1），導致腫瘤復發，后改為順鉑、異環磷酰胺、阿霉素治療，但切除的股骨下段仍有10%～15%的腫瘤存活，再次通過MTX進行治療后好轉[18]。這個病例也說明大劑量的亞葉酸鈣來預防腎臟功能衰竭后血清中MTX水平過高的潛在毒性時的風險，會使患者面臨腫瘤復發的危險。目前對于亞葉酸鈣使用的上限值沒有明確的規定，根據12.5～20 g/m2 MTX和760 mg/m2（最大760 mg）葉酸方案治療的骨肉瘤患者沒有顯示化療效果降低和神經毒性發生的情況[19]。

本案例患者在MTX使用前預防性給予50 mg亞葉酸鈣，發生延遲代謝后，給予每6 h 1次亞葉酸鈣50 mg，同時進行水化、利尿治療，密切監測體液及電解質狀態，于第10天時MTX濃度達到0.12 mmol/L，停止給藥。患者所使用的亞葉酸鈣劑量在說明書推薦范圍之內，10 d內累積劑量為2 000 mg，未發生神經毒性，出院時狀態良好，建議下次化療前可延長亞葉酸鈣預防性給藥時間。

在MTX的使用時要密切監測其血藥濃度、電解質水平、尿排出量和尿pH，可應用亞葉酸鈣、補液和堿化尿液等方式預防MTX的毒性作用。如發生腎損傷，不能僅遵循指南和說明書進行亞葉酸鈣的解救治療，要根據患者的實際MTX使用劑量、實驗室檢查及亞葉酸鈣療效進行調整劑量，最終達到解救的目的。對于發生MTX腎損傷治療成功的患者下次是否再次使用MTX進行治療，要根據患者實際耐受情況進行及時調整。

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