中草藥活性成分改善乳腺疾病的研究進展

袁景泉，嚴家榮，潘曉慧，鄺少松

(廣東省醫學實驗動物中心，廣東 佛山 528248)

0 引 言

近年來，乳腺疾病已成為危害亞洲女性健康的第一殺手，多數女性均不同程度地受到乳房脹、痛甚至乳腺增生的困擾。女性“專屬”的乳腺問題位居國民體檢異常的前五位，2016年乳腺異常檢出率達85%，4年間增長25%，25～45歲的女性乳腺異常檢出率最高，且發病率有逐年上升的趨勢[1]。

目前，并沒有預防乳腺增生的良藥。西醫治療乳腺增生一般采用激素療法，主要通過口服雌激素拮抗劑或維生素用來降低雌激素的含量，但是往往會導致月經異常、肥胖等其他問題。對于有乳腺癌家族史、結節多發且逐年增大的女性，西醫建議手術切除，但仍無法避免再次復發的風險。

中醫對乳腺疾病的治療有上千年的臨證經驗，與西醫療法相比，中醫藥預防和治愈乳腺疾病的希望更大。乳房疼痛、乳房腫塊等在傳統中醫學上歸屬于“乳癖”范疇，多由思慮、憂郁、勞累過度、貪食冷飲等外因致體內氣機不暢、氣血互換停滯、積聚于乳房，導致乳絡堵塞、聚結成核。

本研究梳理了中西醫關于乳腺疾病的發生機制，以期總結出預防及改善乳腺疾病的好方法。

1 中醫對乳腺疾病的認識

乳房乃奇恒之腑，以通調疏泄為要，通過經絡與肝、胃、脾相連接[2-3]，乳絡是宗經之所，為多條經脈交會之所。由陸德銘教授主編的《實用中醫外科學》(第二版)將乳癖的定義更新為“因情志內傷、沖任失調、痰瘀凝結所致，以乳房有形狀不一的腫塊、疼痛，與月經周期相關為主要表現的乳房疾病”[4]。歷代文獻中，“乳癖、乳中結核、乳痞、乳核”常常混稱，通指乳房有腫塊的疾病。

乳癖，初為氣結在經，久則血傷入絡，氣滯血凝，聚結成核。絡中承載著由經脈而來的氣血，隨著絡脈的逐級細化，使經脈中線性運行的氣血流速逐漸減緩，直至面性彌散滲灌，并在絡脈末端形成津血互換和營養代謝場所，當病邪侵襲絡脈傷及絡氣，使絡氣郁滯導致津血互換障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀作為病理產物阻滯絡脈，形成痰瘀阻絡的病理狀態[5-6]。

乳絡阻滯是乳腺增生的關鍵病機。正氣虧虛，肝脾腎三臟功能失調是形成乳腺增生的基礎，也是乳腺增生發病之本。以氣滯為先導，痰凝血瘀相兼為患，是乳腺增生的發病之標和形成乳絡阻滯的始動因素。絡虛邪戀是本病病情反復的重要因素，故在上述病機的基礎上，葉天士的通補之法即補虛通絡可作為乳腺增生的主要治則。補虛扶正，調養肝脾腎三臟，時時顧護正氣，使絡脈中的氣血恢復、充盈滿溢達正常狀態，有利于抗邪外出，防止痰濁瘀血等病理產物堆積損傷絡脈。通絡以暢通絡中氣血、通達經絡、減少病理產物的堆積，使乳房氣血流暢則瘀可解之，郁可暢之，結可散之，痛可消之[6]。

2 西醫對乳腺疾病的認識

2.1 乳房的周期性變化

性成熟且未懷孕女性乳腺組織的形態隨月經周期的變化而發生相應的改變，這是在為泌乳做準備。一般從月經周期第7-8 d開始至月經前5-7 d，乳腺導管延伸，管腔擴大，乳腺上皮細胞增殖、肥大，腺管末端的分支增多，并擴張為新的腺泡，構成新的小葉。乳腺小葉因腺管末端分支增多和腺管的伸展而擴大，小葉內腺泡上皮增殖、肥大，出現明顯的分泌活動，如果受精卵未形成，則月經來潮，從此時至周期第6-7 d，乳腺導管末端和腺小葉明顯退化復舊，至此形成一個循環[7-8]。某些女性在經前期有乳房腫脹和疼痛感，可能是由于乳腺管的擴張、充血以及乳房間質水腫所致。月經來潮后，由于雌、孕激素消退，上述癥狀大多隨之消退。

乳腺形態的變化受乳腺上皮細胞內的激素受體調節。如生長激素(Growth Hormone，GH)誘導具有調節細胞增殖能力的胰島素樣生長因子-1(Insulin-Like Growth Factor,IGF-1)在肝臟和乳腺基質中表達，IGF-1與從卵巢分泌的雌激素共同誘導乳腺上皮細胞增殖。雌激素與其受體ER1(Estrogen Receptor)結合后，通過a旁分泌方式刺激表皮生長因子(Epidermal Growth Factor，EGF)家族成員雙向調節素(Amphiregulin，AREG)的釋放。AREG會誘導基質細胞分泌成纖維細胞生長因子(Fibroblast Growth Factor,FGF)，作用于腺上皮細胞的生長因子受體2(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR2)，促進導管增生和分支。基質細胞本身也存在ER1，在雌激素的作用下生成IGF-1，IGF-1作用于腺上皮細胞的IGF1R，導致上皮細胞的存活和增殖[9-12]。

2.2 影響乳房周期變化的主要因素

卵巢分泌的雌、孕激素作用于乳房，使其發生支持生殖的周期性變化，如果卵巢出現了病理變化，勢必會影響乳房的生理狀態，因此要了解影響乳房周期的主要因素，一定要清晰影響卵巢周期的幾大根本原因。

2.2.1 氧化應激損傷

卵巢顆粒細胞中的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)主要來自環境刺激和內源性刺激，其中外源性刺激包括環境因素(如存在于衣服、兒童玩具、家居用品、地板、墻面甚至食品中的塑化劑污染及存在于水源、食品中的重金屬污染)、不良嗜好(如抽煙、酗酒)等，這些都具有“氧化劑”的效果，可直接與細胞脂質、蛋白質和核酸反應發生氧化損傷，誘發細胞凋亡。內源性刺激主要是指線粒體中的氧化磷酸化作用。

卵泡是周期性生長發育的組織。在卵泡生長發育過程中，卵母細胞直徑不斷增大，顆粒細胞增殖與基礎代謝十分活躍。卵母細胞和顆粒細胞都會處于一段以有氧代謝供能為主的時期，在氧化磷酸化和ATP生成過程中，線粒體內膜泄漏電子而形成ROS[13-15]。同時，卵巢顆粒細胞合成并分泌雌激素，細胞色素P450酶系催化雄烯二酮轉變為雌酮，睪酮轉變為雌二醇，細胞色素P450酶系同時作為線粒體呼吸鏈中一類重要的電子載體參與氧化作用所發生的能量轉換和ATP形成，因此卵巢顆粒細胞中活躍的細胞色素P450酶系對ROS的產生具有促進作用[16]，使其遭受ROS攻擊的幾率更大。

2.2.2 受體抑制劑

存在于衣服、兒童玩具、家居用品、地板、墻面甚至食品中無處不在的塑化劑污染以及存在于水源、食品中的重金屬污染、外源性雌激素等內分泌干擾物可直接通過細胞膜與核受體[主要指芳烴受體(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)、雌激素受體(ER)]結合并轉運至細胞核結合DNA序列，誘導Bax等促凋亡因子的生成，一方面誘發卵泡閉鎖[17]，影響卵巢雌激素的合成及分泌，另一方面，競爭性結合乳腺細胞表面的雌激素受體，打破乳腺生理性增生與復舊的規律，長此以往，可導致乳腺組織結構紊亂。

2.3 乳腺疾病的發生機制

2.3.1 乳房疼痛

乳痛癥即乳房痛。臨床檢查乳腺腺體彌漫性增厚(也可無增厚)，無明顯可觸及的腫塊或結節，也可有結節感，但影像學檢查并無囊腫或結節[18]。從臨床表現上看，“脹”與“痛”的程度不同。“脹”相對“痛”程度較輕，多數為經期前后的乳痛，即“周期性乳痛”。“痛”相對較重，為較強的周期性乳痛和非周期性乳痛，后者多由乳腺增生引起[19]。如果在此期間受到壓力、情緒、睡眠、飲食等影響，卵巢分泌雌、孕激素的時機和濃度發生改變，乳腺上皮細胞受體與雌、孕激素的結合率改變，有可能出現乳腺組織過度增生，對乳腺微循環發揮類組胺樣作用，增加了乳房毛細管的通透性，經前3-4 d血流增加，引起小葉間水腫，牽拉乳房上分布的感覺神經末梢，刺激痛覺感受器，導致乳房脹痛。

2.3.2乳房增生

乳腺增生的發病機制主要包括：(1)雌、孕激素比例失調，雌激素水平相對增高，刺激抗凋亡因子Bcl-2蛋白的過度表達。Bcl-2蛋白定位于乳腺上皮細胞線粒體、內質網及核膜上，阻止線粒體細胞色素C的釋放，細胞色素C無法達到激活下游caspase的閥值，導致Caspase的活性降低，細胞凋亡被抑制[20-21]，造成乳腺上皮細胞過度增生。(2)催乳素(Prolactin，PRL)升高，與乳腺上皮細胞的催乳素受體PRLR相結合，PRL介導的細胞信號轉導途徑(包括JAK2/STAT5等信號通路)被激活，導致腺泡上皮細胞的過度增殖，從而誘發增生或乳痛[22]。(3)免疫調節功能紊亂。T淋巴細胞是性激素的主要靶器官，雌二醇、孕酮分泌紊亂可導致機體自體免疫調節網絡系統呈現免疫抑制狀態，免疫系統不能有效識別和清除過度增殖的乳腺上皮細胞而導致乳腺疾病的發生。臨床研究發現，乳腺增生患者體內CD3+、CD4+水平稍低于正常值，CD4+/CD8+顯著低于正常值[23]。

3 傳統天然植物活性成分對乳腺疾病的預防及改善作用

3.1 熟地黃

地黃蒸制為成熟的地黃后，性由寒轉溫，味由苦轉甘，歸肝、腎經，功能由清轉補，能補血滋陰，益精填髓[24-25]，通過養陰血，可令腎水充足以涵養肝木，榮養乳房。崔玉[26]通過對Meta的分析與挖掘用藥規律后發現，熟地黃是治療乳腺癌及其不良反應的核心藥物，可通過補腎來針對性改善乳腺癌的腎虛病機。熟地黃多糖為其補血有效部位，對血虛模型小鼠白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)的保護作用優于熟地黃非多糖部分和熟地黃水煎液[27]，經水提醇后可分離得到熟地黃多糖。從熟地黃中提取出的2,5-二羥基苯乙酮能夠通過干擾Erk1/2和NF-κB的磷酸化來阻止炎性介質[包括一氧化氮(nitric oxide，NO)、一氧化氮合酶(NO synthase，iNOS)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白介素-6(interleukin，IL-6]的合成[27]。濃度為0.5 g/kg的熟地黃多糖能夠提高Cyt-C、Caspase-3基因的轉錄和翻譯，說明熟地黃多糖的抗腫瘤作用可能是通過促進誘發腫瘤細胞發生線粒體途徑的細胞凋亡而實現的[28]。

地黃炮制是中藥炮制的典型。中藥炮制具有“不及則功效難求、過之則性味反失”的說法。地黃制法雖多，主要目的是改變其苦寒之藥性，要求制品“色黑如漆，味甘如飴”[29]。明清時期，溫補學派宗師張介賓的熟地黃“九蒸九曬”的炮制方法為后世推崇。隨著現代分析化學的應用，發現隨著地黃蒸制次數的增多，其中毛蕊花糖苷的含量逐漸減少，常常會發生熟地黃質量不符合《中國藥典》的標準。為了清晰熟地黃炮制的科學內涵，杜珂等人通過文獻梳理后發現地黃經炮制后多種化學成分發生了質和量的改變，主要集中在環烯醚萜及其苷類、苯乙醇苷類、糖類、呋喃醛衍生物、微量元素等物質[27]。Hong-Ying Li等人運用在線HPLC-紫外檢測2,2’-聯氮-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)自由基掃描法首次達成了同步分析地黃和熟地黃的成分差異，并對抗氧化活性最強的成分進行了定量[30]。這些研究方法都在努力將炮制后地黃的復雜性解釋清楚以期進行更好的質量控制，只是如何基于中藥的整體性對其功效進行評價還需要更科學的闡釋，僅靠物質分析是遠遠不夠的。

3.2 枸杞

枸杞子性味甘平，尤長于滋陰補肝，可與補腎藥相須為用，加強其補肝陰、養肝血之效。安泓霏等人[31]用大腸桿菌O128：K99：F41免疫小鼠成功構建出乳腺炎病理模型并驗證了枸杞多糖可通過抑制肥大細胞脫顆粒，降低TNF-α的表達，抑制炎性細胞的遷移，緩解對乳腺的損傷，說明枸杞多糖具有雙向免疫調節作用，一方面可降低創傷后的過度炎癥反應，另一方面可增加受到抑制的抗感染免疫功能。王俊等[32]采用CCK8法檢測寧夏枸杞總黃酮(total flavonoids from lycium barbarum,TFL)對乳腺癌細胞MCF-7的增殖抑制作用，結果表明，TFL能抑制MCF-7細胞的增殖作用，且隨著藥物濃度的增加其抑制能力也在增加，48 h的抑制作用較24 h有所增強。細胞凋亡檢測結果顯示，TFL可以誘導MCF-7細胞凋亡，TFL濃度為20 μg·mL-1、37.5 μg·mL-1時，細胞凋亡率分別為1.6%、6.9%，隨著藥物劑量的增大而使細胞凋亡增多。Li等人[33]發現枸杞多糖具有通過調節雌激素的代謝起到抑制雌激素受體陽性MCF-7細胞增殖的作用。Shen和Du[34]在實驗中發現，枸杞多糖可能是通過激活Erk1/2將MCF-7細胞的細胞周期抑制在S期，從而起到抑制細胞增殖的作用。Agata Konarska[35]首次對枸杞(Lycium barbarum L)中的生物活性成分進行了微觀結構定位分析，發現多糖(LBP)、脂類化合物(類胡蘿卜素、精油、倍半萜、類固醇)、多酚(單寧和類黃酮)和生物堿等具有生物活性的成分在外果皮和核果的內果皮中含量相對較多，有望通過種植過程和方法的改進精準控制枸杞的質量。

3.3 黃精

黃精性甘平，歸脾、肺、腎經，補氣養陰，可做為佐藥滋益肝腎，使氣血通條。多糖是黃精中的主要功效成分，其次為皂苷類化合物、生物堿類、黃酮以及氨基酸和微量元素[35]。黃精粗多糖[37]可有效促進荷瘤鼠胸腺和脾臟的生長發育，并通過提高動物的免疫能力來控制和殺滅腫瘤細胞，有較強的抑制S180肉瘤細胞、人乳腺癌細胞增殖的作用。黃精多糖[36]可增加巨噬細胞RAW264.7的吞噬活性，能增強TNF-α以及IL-6 mRNA的表達，促進IκB-α的降解以及p38 MAPK、NF-κB p65、iNOS和COX-2的表達，促進NF-κB的核轉移過程，具有明顯的免疫増強活性。

黃精是是一類植物的統稱。《中華本草》中認定黃精為百合科黃精屬多年生草本植物多花黃精、黃精和滇黃精的干燥根莖，并采用現代植物學和分類學知識對其形態進行描述(詳見《中國植物志》)，此后我國的相關資料均以此為標準。目前，互生葉類群的多花黃精資源豐富，儲量大，已逐漸成為市場上流通的主要藥用種質之一。長期藥用實踐表明，姜形黃精(多花黃精)的根莖質量最優，雞頭黃精(黃精)的根莖質量次之，大黃精(滇黃精)最差[38]。

3.4 黨參

黨參性甘平，歸脾、肺經，健脾益肺，養血生津。黨參粗多糖[39]能夠刺激小鼠脾臟B淋巴細胞的增殖，并呈現一定的量效關系，當粗多糖質量濃度為400 μg/mL時，可以顯著促進小鼠B淋巴細胞的增殖(P<0.05)。黨參粗多糖可極顯著增強小鼠巨噬細胞吞噬中性紅的能力。陳冬梅等人[40]運用網絡藥理學方法說明了黨參中的免疫活性成分可能通過調控TNF、RELA、IL10、IL6等靶點和T細胞受體信號通路、NOD樣受體信號通路等多種途徑發揮增強機體免疫功能的作用。Xiangliang Deng等人[41]用可的松致免疫系統紊亂小鼠為模型，發現黨參多糖可能是通過維持CD4+/CD8+T細胞、Th 1/Th 2細胞、T細胞亞群/Th 17細胞、IL-10/TNF-α和IL-10/IL-1β的內環境穩態起到免疫調節的作用。

4 討 論

繁忙的工作和生活壓力是現代女性的常態，年輕的廢寢忘食，熬夜加班；有了家庭的操心家長里短。撫養孩子、夫妻矛盾、婆媳關系等等這些因素，在引發焦慮緊張、心情不暢等情緒問題的同時，也會影響體內的激素平衡。一些不健康的生活習慣，如吸煙、飲酒、哺乳期短或不哺乳、攝入含激素的藥品和食品等都會導致雌激素異常升高，提高乳腺組織對激素的敏感性及過度刺激某處乳腺細胞的增殖，長此以往，致使乳腺正常結構紊亂，出現乳房脹痛，甚至乳腺增生、囊腫、結節等健康問題，因此乳腺疾病的發生是一個漸進過程，要提前預防，才能避免相關疾病的發生，如果一開始就忽視了這些乳腺疾病，就會將“小問題”變成“大疾病”，最終影響家庭、工作和生活，所以保養乳房最理想的狀態是“防患于未然”。但是，預防也要選擇科學的方式，一些女性發現乳房有腫塊，會選擇到美容院進行精油按摩，這些病灶經含植物激素的精油刺激，會肆無忌憚地向乳腺擴散，加速腫塊增大，變多，反而引發出更大的問題。

乳房疼痛是乳腺增生的標志，乳腺結節是在增生基礎上形成的，乳腺癌與結節存在一定的相關性，即如果結節形態不好，或者邊界不清，血流很豐富，就有誘發乳腺癌的可能，這類人比正常人發生乳腺癌的概率要高4～5倍。而單純的增生與癌變沒有什么關系，這種增生可以通過口服調理逆轉為正常，過渡到生理性增生。

目前，西藥對乳腺疾病的治療多采用靶向制劑。靶向制劑的特點是將治療藥物專一性地導向所需發揮作用的部位。但是，目前也有不少靶向制劑存在嚴重不良反應，包括輸液反應、感染和腫瘤等，因此靶向制劑的應用應跟蹤患者的不良反應及藥物警戒信號，密切關注其用藥安全，減小副作用。

無論是祖國醫藥還是西方醫學，對乳腺增生都有多種治療方法，但至今沒有一種方法可以對其徹底治愈。建議患有乳腺疾病的人多運動，保持心情愉悅，睡眠充足，以降低乳腺疾病的發生率。