替格瑞洛治療老年急性冠脈綜合征患者的系統研究

王 莉

（安徽省宿州市中煤礦建總醫院，安徽 宿州 234000）

急性冠脈綜合征（ACS）是慢性穩定性冠心病患者心肌缺血急性發作的重要表征之一，其發病基礎與冠狀動脈粥樣硬化和斑塊不穩定具有密切相關性，造成大量促凝物質釋放并形成血栓，最終導致患者心肌急性缺血缺氧，具有較高的致死率[1-2]。臨床ACS常規用藥多選擇阿司匹林和氯吡格雷進行聯合治療，然而后者用藥的個體差異較為顯著，容易發生并發癥，因此尋找更為安全有效的藥物治療成為臨床ACS的研究熱點[3-4]。相關研究指出替格瑞洛對ACS效果較好[5-6]，但對于老年ACS患者的替格瑞洛用藥系統研究較少。為進一步驗證替格瑞洛對老年ACS患者的價值，為臨床相關研究提供參考依據，本科室于2018年1月～2018年12月開展了替格瑞洛對老年ACS患者治療效果的臨床觀察。現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月～2018年12月我院收治的60例ACS患者作為研究對象，納入標準：①年齡＞60歲，符合美國心臟病學會（ACC）相關診斷標準，且均經冠狀動脈造影診斷明確；②首次發病；③患者和家屬均被告知研究目的并在自愿書上簽字；④已獲得我院醫學倫理委員會批準。排除標準：ACS發病＞24 h、合并免疫系統疾病、肺心病、心肌病、冠心病以外的其他心臟病、難治性高血壓、惡性腫瘤、抗血小板治療禁忌癥、血流動力學紊亂、嚴重感染、入組前1個月有抗血小板聚集類藥物及糖蛋白抑制劑使用史、對本研究藥物過敏者。剔除標準：隨訪失訪及因其他非藥物原因或疾病死亡者。采用隨機數字法分為觀察組和對照組各30例，其中觀察組中男女性別比例為18/12例；平均年齡（72.13±8.16）歲；全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）風險評分（111.06±35.22）分；病變類型：不穩定型23例，非ST段抬高5例，ST段抬高2例。對照組中男女性別比例為15/15例；平均年齡（71.89±9.42）歲；GRACE風險評分（110.84±35.47）分；病變類型：不穩定型24例，非ST段抬高4例，ST段抬高2例。兩組患者在以上臨床一般資料的組間比較上，均未見明顯的統計學差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法

所有患者均在診斷入院后進行臨床常規治療，降壓、降糖、降血脂等對癥藥物。對照組患者給予氯吡格雷（法國 SanofiPharma Bristol-Myers Squibb SNC 生產；分裝企業：賽諾菲（杭州）制藥有限公司；注冊證號：國藥準字J20130007）治療，首次負荷劑量300 mg，1次/d，后維持劑量75 mg，1次/d。其中觀察組患者均在以上常規治療基礎上另均給予替格瑞洛（瑞典 AstraZeneca AB公司生產；注冊證號：H20130058）治療，首次負荷劑量180 mg，1次/d，后維持劑量90 mg，2次/d，PCI前用藥劑量90 mg。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者用藥前后的血小板聚集率變化情況，統計兩組治療后7d血小板最大聚集抑制率低于10%及以下病患例數以評價兩組藥物抵抗情況。另評價兩組臨床治療效果，對兩組患者用藥期間的不良反應發生情況進行記錄和比較。療效評價：其中以患者用藥后胸痛、胸悶等臨床主要癥狀完全消失或基本消失，且心電圖復查未見異常即視為顯效；以患者用藥后胸痛、胸悶等臨床主要癥狀較治療前明顯改善，心電圖復查提示ST 段有所降低，T波直立或變淺，心功能指標明顯好轉即為有效；以患者用藥后的臨床主要癥狀未達到之前的標準則為無效。臨床總有效率=（顯效+有效）/總病例數×100%。

兩組患者均隨訪1年，跟蹤并記錄患者出血事件及缺血事件發生情況，其中出血程度參照TIMI出血評分標準分為輕微出血（血紅蛋白（Hb）濃度下降不足3 g/dL）、小出血（Hb濃度下降3～5 g/dL）、主要出血（Hb濃度下降超過5 g/dL）三種；臨床缺血事件包括支架內再狹窄或血栓、腦血栓、急性心肌梗死、新源性猝死等。

1.4 統計學處理

應用SPSS 21.0版軟件對本次研究數據進行統計分析，計數資料采用n或%表示并進行x2檢驗；計量數據采用“±s”表示并進行t檢驗；以P＜0.05為具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組血小板聚集及藥物抵抗情況比較

治療前，兩組患者血小板聚集率比較未見差異（P＞0.05），治療7d后觀察組患者的血小板聚集率及藥物抵抗情況均明顯優于同期對照組，組間比較差異均顯著（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組用藥后的治療效果的比較

觀察組患者臨床總有效率明顯高于對照組，組間比較差異顯著（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組用藥后不良反應的比較

兩組患者用藥期間的心電圖及肝功能、血尿常規檢查均未見明顯異常，但均存在不同程度的皮疹、胃腸道反應、高尿酸血癥、呼吸困難等不良反應情況，兩組患者用藥后不良反應的發生率組間比較未見差異（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組血小板聚集及藥物抵抗情況比較（±s）

表1 兩組血小板聚集及藥物抵抗情況比較（±s）

分組 n 血小板聚集率（%） 藥物抵抗（n，%）治療前 治療后7d觀察組 30 60.54±5.35 32.39±6.18 1（3.33）對照組 30 60.87±5.19 36.58±7.35 8（26.67）t/x2 0.242 2.344 4.706 P 0.809 0.023 0.030

表2 兩組用藥后的治療效果的比較[n（%）]

表3 兩組用藥后不良反應的比較[n（%）]

2.4 兩組術后隨訪情況

兩組均隨訪1年，觀察組患者中發生輕微出血2例，缺血事件1例（支架內再狹窄或血栓1例）；對照組患者中發生輕微出血1例，缺血事件8例（支架內再狹窄或血栓4例，腦血栓2例，急性心肌梗死及新源性猝死各1例）。隨訪期間兩組患者出血事件發生率的組間比較無差異（P＞0.05），但觀察組缺血事件發生率明顯低于對照組，組間比較差異顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組隨訪1年不良事件發生情況比較[n（%）]

3 討 論

ACS的發生與動脈粥樣硬化具有密切相關性，但單純的動脈粥樣硬化所形成的穩定性斑塊并不會引起ACS的發生，其原因在于穩定性斑塊具有較厚的纖維帽、活躍炎癥細胞水平低和脂核小的特征，因此既不會發生斑塊的破裂，又不會激活凝血系統[7]。本研究中老年患者因慢性、長期的動脈粥樣硬化而形成的斑塊，不僅體積不斷增加，使得冠狀動脈狹窄的程度愈發嚴重，從而導致患者出現慢性穩定性的心絞痛；而且隨著缺血缺氧程度的增加，使得斑塊容易發生潰破，并形成繼發血栓，不僅使得冠脈狹窄程度更加嚴重甚至完全閉塞，而且還會引起病灶心肌廣泛性的缺血壞死，加重和加速了病情的發展[8]。

臨床ACS的治療，首要方案是對抗血栓形成，其主要目的在于糾正和改善機體的血小板系統和凝血系統，其中一期止血的過程是血小板的粘附、激活和聚集形成血小板血栓，而二期止血是通過凝血系統的級聯瀑布反應形成纖維蛋白血栓[9]，在上述過程中，血小板不僅為凝血系統正常的運作提供了反應表面，而且也是血栓形成的基礎[10]。本研究中選擇替格瑞洛治療老年ACS，結果顯示觀察組患者臨床總有效率較對照組的73.33%明顯升高至93.33%，這與戶麗娟等[11]的研究結果相一致，說明替格瑞洛對老年ACS具有較為可靠的臨床療效。該藥物屬于P2Y12受體新型拮抗劑，無需肝臟代謝，也不受CYP450酶影響，因此見效更快，對血小板聚集具有顯著的抑制效果[12]。

本研究結果顯示治療7 d后觀察組患者的血小板聚集率及藥物抵抗情況均明顯優于同期對照組，這說明較常規用藥的氯吡格雷，替格瑞洛對血小板聚集及藥物抵抗的效果更優。分析認為替格瑞洛能夠直接對P2Y12受體進行拮抗，而氯吡格雷需要分別經CYP450酶分別進行CYP2C19和CYP3A5兩步代謝活化，因此前者效率更高、效果更顯著[13]。此外，氯吡格雷發揮抗血小板的作用，必須首先依賴CYP450酶進行氧化、水解，生成活性代謝產物；再通過與血小板表明腺苷酸環化酶耦聯的ADP受體進行結合，此過程不僅具有選擇性，而且還是不可逆的；替格瑞洛雖然也屬于ADP受體抑制劑，但屬于新型環戊基三唑嘧啶，同樣具有選擇性，但具有可逆性，不依賴肝藥酶代謝激活；因此替格瑞洛聯合阿司匹林具有更低的藥物抵抗率。

臨床ACS患者應用抗血小板藥物治療的效果值得肯定，但其不良反應發生率、術后出血仍是影響藥物安全性的重要指標。有研究中替格瑞洛和氯吡格雷不僅不良反應發生率相當，而且出血并發癥也未見明顯差異。本研究結果顯示兩組不良反應發生率和出血率上未見差異，但替格瑞洛的缺血發生率顯著低于氯吡格雷；雖然這與魏洪杰等[14]的研究結果不一致，但在Mahaffey等[16]的研究中獲得了相同的結論；因此本研究認為對于老年ACS患者采用替格瑞洛治療具有較高的安全性和有效性。但臨床對于替格瑞洛治療仍需要開展更為廣泛和長期的研究，這也揭示了本研究的不足：一方面研究樣本例數偏少，另一方面則是研究對象屬于老年患者，因此后期開展大樣本數據的采集，以及擴大更長周期的隨訪結果的統計分析，成為本研究后續的方向。

綜上所述，老年急性冠脈綜合征患者通過給予替格瑞洛治療，不僅臨床療效確切，其抗血小板聚集作用較強，而且在不增加出血風險的情況下能有效降低缺血不良事件的發生，其對于提高患者近遠期生活質量水平具有重要意義，值得臨床推廣應用。