逍遙散聯合重復經顱磁刺激治療肝郁脾虛型抑郁癥療效及對患者血清FGF-22、BDNF水平的影響

梁 玉,李艷芳,王小波

(1.武漢市第一醫院康復科，湖北 武漢430000；2.武漢市中醫醫院康復科，湖北 武漢430000)

抑郁癥作為常見情緒障礙性疾病，患病人群范圍相對較廣，其主要表現為情緒低落，同時伴有明顯軀體不適、睡眠障礙，嚴重者以出現反復自殺意念或行為，對人類身心健康危害較嚴重[1]。目前，抑郁癥發病機制仍處于假說階段，疾病發生可能與神經、循環、內分泌等多個系統相關，且受社會、心理、環境等多個因素影響，導致臨床治療方法和模式較為多樣[2]。現階段市面上抗抑郁藥物均存在不同程度副作用，導致重復經顱磁刺激在臨床應用日益廣泛，該方案是通過重復刺激某特定皮質部位引起生物學效應，促進大腦皮層功能性部分恢復再平衡，但其單獨治療抑郁癥效果有限[3]。近年多項研究發現，我國傳統醫學在情志病治療中取得較好效果，抑郁癥作為其中之一，經傳統中草藥復方全方位、多靶點的實施治療，同時辨證論治使其治療方案更具個體化，導致其在抑郁癥治療表現出巨大潛力[4]。基于此，本文對肝郁脾虛型抑郁癥使用逍遙散聯合重復經顱磁刺激治療效果進行研究，同時觀察其對成纖維細胞生長因子22(Fibroblast growth factor 22，FGF-22)、血清腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factors，BDNF)影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇武漢市第一醫院2018年5月至2019年5月收治的肝郁脾虛型抑郁癥患者94例，按隨機數表法將其分為對照組和觀察組各47例，其中對照組男21例，女26例；年齡25～75歲，平均(45.72±10.36)歲；病程1～12個月，平均(7.84±3.31)個月。觀察組男18例，女29例；年齡25～75歲，平均(45.61±10.55)歲；病程1～12個月，平均(7.72±3.15)個月。病例納入標準：①西醫診斷標準均符合《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》[5]中抑郁癥診斷標準，且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)>20分；②中醫診斷標準均符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中肝郁脾虛型抑郁癥診斷標準；③首次發病未用藥、復發且停藥>1個月；④年齡18～45歲，性別不限，受教育年限>9年；⑤患者及家屬均知情，并自愿參與并配合本項研究；⑥經我院醫學倫理委員會批準該項研究。排除標準：①入組前1月內曾接受系統心理干預、藥物或給藥物治療；②既往存在輕度狂躁表現、狂躁史、癲癇史、顱外傷史；③有精神活性藥物、酒精依賴或濫用；④存在嚴重自殺傾向；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：使用重復經顱磁刺激，刺激儀器為經顱磁刺激儀(丹麥Tonica公司，Magventure MagPro ProR30型)，刺激部位為雙側前額葉背外側皮層區，頻率10 Hz，運動閾值80 %，線圈為“∞”形，刺激頻次為20 min/次，連續治療5 d后休息2 d，實施為期8周治療。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎上使用逍遙散，方劑組成為柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、生姜各15 g，薄荷、炙甘草各6 g，均由我院中醫制劑室統一制備為濃縮劑(150 ml/袋)，1袋/次，3次/d，實施為期8周治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效：參照HAMD量表評分、肝郁脾虛型中醫證候積分擬定臨床療效，并以兩量表減分率作為評價標準，即：減分率=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。臨床治愈：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，證候積分減分率≥95%，HAMD量表減分率≥75%；顯效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，95%>證候積分減分率≥75%，75%>HAMD量表減分率≥50%；有效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，75%>證候積分減分率≥30%，50%>HAMD量表減分率≥25%；無效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，證候積分減分率<30%，HAMD量表減分率<25%。臨床有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.2 生化指標檢測：治療前后分別取患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心(3000 r/min，10 min)后取血清，使用酶聯免疫吸附實驗同組檢測血清炎癥因子、血清腦源性神經營養因子(BDNF)、成纖維細胞生長因子22(FGF-22)水平，其中炎癥因子為白介素-4(Interleukin 4，IL-4)、白介素-6( Interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)。

1.3.3 量表指標評定：治療前后分別使用HAMD量表、負性認知加工偏向問卷(Negative cognitive processing bias questionnaire，NCPBQ)、匹茲堡睡眠質量指數問卷(Piltsburgh sleep quality index，PSQI)評估患者治療情況。①HAMD量表[7]：癥狀項目有24項，其中精神癥狀13項，采取5級評分(0～4分)；軀體癥狀11項，采取3級評分(0～2分)，分數越高抑郁癥狀越明顯。②NCPBQ問卷[8]：負性注意偏向、負性記憶偏向、負性解釋偏向、負性沉思偏向4個維度，總計24條目，采取4級評分(1～4分)，分數越高負性認知偏向越嚴重。③PSQI問卷[9]：19個自評項和5個他評項組成，其中第19個自評項和5個他評項不參與計分，18個計分項分為7份，采用0～3級計分，累及計分為PSQI量表總分(0～21分)，分數越高睡眠質量越差。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療后臨床有效率為85.11 %，高于對照組65.96 %，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比較 兩組患者治療前IL-4、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后IL-4、IL-6、TNF-α水平改善優于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組治療后IL-4、IL-6、TNF-α水平改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比較(pg/ml)

2.3 兩組患者治療前后BDNF、FGF-22水平比較 兩組患者治療前BDNF、FGF-22水平相當，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后BDNF、FGF-22水平均高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組治療后BDNF、FGF-22水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后BDNF、FGF-22水平比較(ng/ml)

2.4 兩組患者治療前后量表評分比較 兩組患者治療前HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分相當，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后量表評分比較(分)

2.5 不良反應 兩組患者治療期間均未出現不良反應。

3 討 論

我國傳統醫學將抑郁歸于“郁癥”范疇，其作為臨床常見情志病之一，主要是心神失常、肝失疏泄、腎精不足、脾失運化，使得五臟六腑陽氣、氣血失調，進而誘發郁癥。大多醫家認為郁癥主要患病部位在肝，其五行屬木且主疏泄，情志不暢則調達不順，導致肝氣郁結，進而橫克脾土，土虛木乘更甚，進一步引起臟腑或全身氣機升降出入紊亂失常，誘發郁癥[10]。

我國古代醫學多通過辨證論治之法進行治療，本研究選擇逍遙散進行治療，該方取自《太平惠民和劑局方》，是肝郁脾虛血弱證常用方劑之一，隨著歷代醫家對其深入淺出研究，不斷擴大其用藥范圍，發現其對肝郁脾虛病機治療優勢明顯[11]。因此，本研究選擇逍遙散對肝郁脾虛型抑郁癥進行治療。逍遙散方中：君藥柴胡，升陽散熱，兼具疏肝解郁之效；臣藥中當歸、白芍可養血而柔肝，臣藥白術、茯苓則可健脾養心；佐藥為薄荷、生姜，其中薄荷可助力柴胡散肝郁，生姜可溫胃和中而解郁；使藥甘草補氣之余調和諸藥。現代藥理學研究也發現逍遙散抗抑郁功效明顯，但其作用機制尚不明確，其可能與中草藥中部分物質調節機體炎癥反應、內分泌激素等有關。

方中柴胡提取物能上調大鼠海馬區BDNF蛋白，進而提高神經興奮性[11]；當歸水提取物能影響小鼠海馬組織中單胺類神經遞質，增加其海馬組織中BDNF含量[12]；白芍中白芍總苷具有較好的神經元保護效果，同時可調節神經因子，而芍藥苷則能防止神經細胞損傷[13]；白術能減輕機體炎癥及氧化損傷，同時抑制神經元凋亡[14]；茯苓中多糖成分具有較好的免疫調節和鎮靜作用[15]；薄荷能有效刺激中樞神經功能，其對嗅覺、味覺神經興奮效果較好，同時還可抑制和麻痹感覺末梢神經[16]；生姜中姜黃素可在一定程度上增強體內單胺類遞質水平[17]；甘草的化學成分相對復雜，已有研究證實其具有較為明確的抗抑郁功效[18]。

本研究將逍遙散與重復經顱磁刺激聯合進行肝郁脾虛型抑郁癥的治療，發現聯合用藥后治療效果明顯優于僅使用重復經顱磁刺激，這與陳智龍等[19]研究結果類似，證明聯合用藥能在一定程度上增強治療效果。逍遙散能對肝郁脾虛型患者進行對癥治療，通過針對性的中草藥調節，改善患者體質，有助于提升重復經顱磁刺激治療功效。本研究還對患者生化指標進行觀察，發現加用逍遙散后能有效改善肝郁脾虛型抑郁癥患者血清IL-4、IL-6、TNF-α，證明逍遙散中多項草藥成分可通過調節外周血液中免疫炎癥因子水平發揮其治療功效。

BDNF作為腦內合成蛋白，廣泛分布于中樞神經系統，其具有效防止神經元受損、促進受損神經元恢復、改善神經元病理狀態等功效；FGF-22則是近年新發現的抑郁癥觀察指標，其主要參與海馬神經元興奮突觸的形成。為此，本研究對肝郁脾虛型抑郁癥患者治療后血清BDNF、FGF-22水平進行觀察，發現聯合用藥能在一定程度上提高血清BDNF、FGF-22含量，這可能是因逍遙散中多項成分均能調節中樞中BDNF水平，同時改善中樞神經突觸相關蛋白水平。本研究還對兩組患者治療后情況進行量表對比，發現聯合治療后患者HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分均較低，這與黃志源等[20]研究結果類似，聯合用藥通過中草藥多途徑、多靶點對癥治療，能有效改善抑郁癥患者相關臨床癥狀，同時對其負性認知也有較好的調節功效。

綜上所述，逍遙散聯合重復經顱磁刺激對肝郁脾虛型抑郁癥治療效果較好，其可能是通過逍遙散調節其血清IL-4、IL-6、TNF-α、FGF-22、BDNF水平，降低HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分，進而獲得較佳的治療效果。