血速升顆粒聯合復方黃黛片治療骨髓增生異常綜合征化療相關血細胞減少臨床研究

劉 欣，劉艷芬，孫 旭，舒 郁，孔令喆，閆 慧

(1.河北省唐山市人民醫院血液科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市人民醫院中醫科，河北 唐山 063000)

骨髓增生異常綜合征是一組具有克隆性質的血液系統惡性腫瘤，以無效造血、高風險向急性髓系白血病轉化等為主要臨床特征[1]。目前臨床治療骨髓增生異常綜合征仍缺乏有效治療手段，主要治療措施有支持治療、傳統化療、免疫調節治療以及造血干細胞移植等，但總體療效不盡如意[2-3]。化療作為其中一種有效治療方法，能較好地改善骨髓增生異常綜合征患者的病情，但化療所致不良反應較多，患者在化療期間易產生多種風險事件[4]。血速升顆粒是中成藥制劑，具有益氣溫陽、養血活血之功效，研究顯示血速升顆粒治療腫瘤相關性貧血的臨床療效確切，能提高患者白細胞、血紅蛋白、血小板，提高患者的生活質量，且安全性較好[5]。本課題組前期對骨髓增生異常綜合征化療患者采取血速升顆粒干預，在改善血細胞減少等方面取得滿意療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取唐山市人民醫院2016年5月至2019年5月收治的骨髓增生異常綜合征患者78例按隨機數字表法平均分為對照組和觀察組。對照組：男27例，女12例；年齡33～62歲，平均(56.44±7.31)歲；病程11～44個月，平均(27.51±4.44)個月；WHO分型[6]：難治性貧血伴原始細胞增多Ⅰ(RAEB-Ⅰ)25例，難治性貧血伴原始細胞增多Ⅱ(RAEB-Ⅱ)14例。觀察組男30例，女9例；年齡36～65歲，平均(57.03±8.49)歲；病程：9～46個月，平均(28.12±6.39)個月；WHO分型：RAEB-Ⅰ27例，RAEB-Ⅱ12例。兩組一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。病例納入標準：①符合《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識(2014年版)》[7]中骨髓增生異常綜合征及其分型診斷標準；②年齡20至65歲；③首發骨髓增生異常綜合征；④國際預后積分系統(IPSS)為中危即0.5～2分；⑤患者簽署《知情書》。排除標準：①妊娠以及哺乳期女性；②對本研究中血速升顆粒過敏者；③精神病患者；④合并其他腫瘤疾病或血液系統疾患；⑤正參與其他臨床試驗者；⑥伴心、肝、腎等臟器嚴重功能障礙者。

1.2 治療方法 基礎化療方案：注射用地西他濱(批準文號為H20120066，規格為50mg/支)15 mg /m2，連續輸注 3 h 以上，靜脈滴注，每 8 h 1次，第1～3天；高三尖杉酯堿注射液(H33020007，規格為1 ml∶1 mg)，1 mg/d靜脈滴注，1/d，第1～14天;注射用阿糖胞苷(國藥準字 H20055127，規格為0.1 g*5支)，2 mg/kg靜脈滴注，1次/d，第1～14天;重組人粒細胞集落刺激因子(國藥準字 S19990041，規格為150 μg/支)，300 μg/d 皮下注射，1次/d，第1～14天。當白細胞計數(WBC)>20×109/L或者中性粒細胞計數(ANC)>5×109/L時，重組人粒細胞集落刺激因子減量或暫停，療程為28 d。患者如出現嚴重不良反應則根據情況延遲下一療程。支持治療則根據情況給予成分血輸注、重組人粒細胞集落刺激因子和抗感染等。

1.2.1 對照組：給予復方黃黛片(國藥準字Z20090788，規格為0.27g×100片)，口服，每次3～5片,3次/d。

1.2.2 觀察組：西醫常規治療與對照組相同，并給予基礎上予血速升顆粒(國藥準字Z13020367，規格為每袋10 g)，用水沖服，每次1袋,3次/d。

療程：兩組連續治療4周；治療期間給予常規堿化、保肝以及護胃干預措施。

1.3 觀察指標 ①兩組血細胞指標:采取血細胞分析儀檢測白細胞、血紅蛋白、血小板。②兩組不良反應：記錄兩組患者治療過程中的不良反應情況。③兩組血清白介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平早晨在患者空腹時抽取靜脈血，3000 r/min離心10 min，保存在-70 ℃冰箱，待檢，檢測方法均用酶聯免疫吸附法。

1.4 療效判定[7]完全緩解：骨髓中原始細胞≤5%且細胞系均成熟正常；部分緩解：骨髓原始細胞減少≤50%但>5%；未緩解：指未達到上述標準；總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組、對照組總有效率分別為82.05%和 58.97%，差異比較有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組治療前后血細胞指標比較 兩組患者治療后的白細胞、血紅蛋白、血小板均明顯升高(P<0.05)；觀察組患者治療后白細胞、血紅蛋白、血小板明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血細胞指標比較

2.3 兩組治療后骨髓增生異常綜合征不良反應 觀察組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組治療前后血清IL-6和TNF-α水平比較 觀察組患者治療后血清IL-6和TNF-α顯著降低，觀察組血清IL-6和TNF-α水平改善明顯優于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組治療后骨髓增生異常綜合征不良反應[例(%)]

表4 兩組治療前后血清IL-6和TNF-α水平比較(ng/L)

3 討 論

骨髓增生異常綜合征常表現為貧血、感染、出血等癥狀體征，該病的病程、預后差異較大，難以治愈，約20%骨髓增生異常綜合征患者疾病進展為急性髓系白血病[8]。異基因造血干細胞移植是骨髓增生異常綜合征的有效治療方法之一，但由于骨髓增生異常綜合征患者多為中老年人，不能接受該治療方案[9]。化療是臨床治療骨髓增生異常綜合征的重要手段，然而化療患者易出現各種不良反應，提高了患者化療風險事件的發生率[10]。越來越多的研究證實[11-12]，臨床采取中西醫治療措施聯合骨髓增生異常綜合征的常規化療藥物治療，不僅可增強化療藥物的治療效果，發揮協同作用，也能減少多種不良反應發生。復方黃黛片是含砷的中成藥，雄黃能夠誘導白血病細胞凋亡，青黛可加強雄黃的上述作用，丹參、太子參能夠增祛邪扶正的作用[13]。研究顯示復發黃黛片中富含的四硫化四砷可誘導白血病細胞的分化、凋亡，對急性早幼粒細胞白血病的完全緩解率達95%以上[14-15]。青黛雖不能直接誘導白血病細胞凋亡，但與雄黃配伍發揮了協同作用，能選擇性誘導殺傷白血病細胞，能夠明顯增強其誘導白血病細胞凋亡的效果[14]。本研究對對照組患者在常規化療基礎上給予復方黃黛片治療，取得一定的治療效果。

骨髓增生異常綜合征在中醫學被歸為“虛勞”“髓毒勞”等疾病的范疇，其本質為正虛邪實，治當扶正虛祛邪毒，病機屬臟腑虛損，氣血虛弱，治療宜以補益氣血為主[16]。血速升顆粒主要成分中黃芪能夠激活造血干細胞的造血功能；當歸能夠減少炎癥細胞因子的產生，抑制炎癥反應，也能抑制鐵調素的表達，提高慢性炎癥貧血的鐵含量；阿膠可促進骨髓和脾造血干細胞集落刺激因子的增加，降低負相造血因子含量，刺激肝和腎促紅細胞生成素的表達，提升血細胞數量；淫羊藿能夠促進脾淋巴細胞產生造血細胞集落刺激因子樣活性，促進骨髓造血功能的恢復，可提升免疫細胞的數量和活性；雞血藤具有抗貧血作用，促進機體分泌IL-3及調節促紅細胞生成素水平，并促進紅細胞造血；山楂性溫、味酸，具有益氣健脾、活血行氣化瘀的功效；因此血速升顆粒有促進骨髓造血功能、增加全血細胞數量等功效，臨床常用于多種因素所致的貧血[17]。研究證實[18]，血速升顆粒可緩解患者因化療導致的血虛癥狀，抑制白細胞和血小板減少，改善免疫功能。本研究中骨髓增生異常綜合征化療患者在復方黃黛片治療基礎上給予血速升顆粒，患者的血細胞指標白細胞、血紅蛋白、血小板明顯升高；觀察組總有效率明顯高于對照組，而不良反應發生率顯著少于對照組結果均提示了對骨髓增生異常綜合征化療患者加用血速升顆粒可改善血細胞減少等體征，也能起到增效減毒的效果，值得臨床應用。

骨髓增生異常綜合征以無效造血為主要特征，其發病機制包括腫瘤克隆、炎性骨髓微環境、免疫紊亂等，其中存在于骨髓中的免疫因子介導炎癥反應可負面影響骨髓造血微環境，是骨髓增生異常綜合征發生發展的重要因素之一，其中TNF-α、IL-6異常高表達引起的骨髓微環境改變及基質免疫調節紊亂，會促進骨髓造血細胞的過度凋亡[19-20]。本研究中骨髓增生異常綜合征化療患者經加用血速升顆粒治療后，患者血清IL-6和TNF-α水平明顯降低，且改善優于對照組，表明本組治療方案可能通過抑制血清中炎癥細胞因子IL-6和TNF-α水平，改善骨髓微環境，從而有利于改善人體骨髓的造血功能。

綜上，血速升顆粒聯合復方黃黛片治療骨髓增生異常綜合征化療相關血細胞減少的療效確切，且可有效抑制血清IL-6和TNF-α水平。本研究的不足在于納入的病例數較少，為進一步探討血速升顆粒治療骨髓增生異常綜合征化療患者的療效及其相關機制，仍需加大樣本量加以驗證。