益氣化濁解脹湯聯合恩替卡韋治療對乙肝肝硬化患者肝功能及肝硬化指標的影響

梁賢棟，任志強，李曉蕾

(商丘市立醫院重癥監護室，商丘 476000)

乙型肝炎病毒感染可導致肝硬化的發生，是引發肝硬化的首要因素。肝硬化可分為代償期和失代償期，其中代償期患者可有輕度的疲乏、腹脹、納差等非特異性癥狀，而病情進展到失代償期，患者可出現消化道出血、肝腎綜合征、腹水等多種嚴重并發癥，加重其治療困難程度和不良預后發生風險，病死率較高[1]。臨床研究表明，在乙肝肝硬化代償期進行有效干預可逆轉早期肝硬化以及肝纖維化，因此，乙肝肝硬化的早期有效干預對改善患者病情和預后具有重要意義[2]。恩替卡韋是有效抗病毒藥物，可通過阻斷乙肝病毒DNA的裝配以及延伸從而抑制乙肝病毒復制，達到控制乙肝病毒致肝硬化的目的。恩替卡韋等抗病毒藥物可對肝纖維化和肝硬化起到一定的減輕和逆轉作用，但療效有限，而中醫藥在抗纖維化方面具有較大優勢，已有研究表明，通過中醫藥聯合抗病毒藥物干預乙肝肝硬化可取得更好的治療效果[3]。本人在臨床實踐中發現，許多乙肝肝硬化患者雖然使用了抗病毒藥物和保肝藥物，但是癥狀和生化指標的改善并不理想，這些患者大多屬于中醫肝郁脾虛、氣滯血瘀證侯，遂列自擬方益氣化濁解脹湯。本研究采用益氣化濁解脹湯聯合抗病毒藥物恩替卡韋治療乙肝肝硬化，觀察其對患者肝功能、肝硬化、HBV-DNA含量以及納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀的影響，并觀察其安全性，旨在為益氣化濁解脹湯聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的推廣應用提供依據，具體研究方法以及研究結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月～2019年12月本院收治的乙肝肝硬化患者92例。納入標準：患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[4]中乙肝肝硬化診斷標準，為氣滯血瘀型乙肝肝硬化，經影像學檢查證實，HBV感染，肝功能Child-pugh分級A級，年齡18～65歲，性別不限，近期未采用其他方式治療。排除標準：排除合并自身免疫性疾病患者、合并其他病毒感染患者、合并其他原因導致的肝硬化患者、合并全身重要臟器嚴重原發疾病患者、過敏體質患者、對本研究應用藥物過敏患者、孕期或哺乳期女性等。將入組的乙肝肝硬化患者92例編號并根據隨機數字表法分為研究組(n=46)和對照組(n=46)。研究符合倫理學標準、經醫院倫理委員會審核批準且經兩組患者知情同意。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法

兩組均常規進行對癥治療以及保肝支持治療。此外，對照組采用恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100018，規格1.0 mg)治療，0.5 mg/次，1次/日，空腹溫水送服，6個月為1個療程。研究組采用益氣化濁解脹湯聯合恩替卡韋治療，其中恩替卡韋干預同對照組，益氣化濁解脹湯組方為：生黃芪20 g、苦參20 g、丹參20 g、白術 15 g、當歸10 g、土茯苓15 g、白花蛇舌草30 g、川芎15 g、香附10 g、砂仁6 g、白芍15 g、車前子 15 g，加水沒過藥面煎制濃縮制成200 ml藥液并以100 ml分裝為2袋，早晚溫熱后各口服1袋，連續服用6個月為1個療程。兩組均連續治療至少1個療程。

1.3 觀察指標和檢測方法

1.3.1血清學指標檢測

兩組治療前1天和治療1個療程后均檢測血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)等肝功能水平和血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質酸酶(HA)，在檢測當天取空腹靜脈血5 ml于肝素抗凝管中，以5000 r/min轉速、3 cm半徑在4 ℃環境中離心處理5 min，待分層后取上層血清，分裝于1 ml EP管中并在-20 ℃低溫冰箱冷凍待測，檢測前半小時取出復溫，肝纖維化指標均采用放射免疫分析法和Cobase 601型電化學發光全自動免疫分析系統(瑞士羅氏公司)檢測，肝功能指標檢測采用儀器為AU5800型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)，檢測相關試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，具體檢測操作嚴格參照按照標準體系文件和檢測儀器以及相關試劑盒的說明書進行。

1.3.2肝臟瞬時彈性成像儀(Fibroscan，FS)檢查

兩組治療前1天和治療1個療程后亦均檢測肝臟彈性值(LSM)以評價肝硬化狀況，檢測采用 FibroScan 肝纖維化無創檢測儀(法國Echosens公司)，具體檢查操作由專業負責醫師進行操作，檢查操作時獲取10次成功測量LSM結果，并取10次測量結果的LSM中位數為LSM最終檢測結果，結果單位記錄為kPa。

1.3.3實時熒光定量PCR檢測

兩組治療前1天和治療1個療程均采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV-DNA含量水平，PCR擴增時加入引物的同時加入具有特異性的熒光探針，該探針為一寡核苷酸，兩端分別標記一個報告熒光基團和一個淬滅熒光基團。探針完整時，報告基團發射的熒光信號被淬滅基團吸收，PCR擴增時，Taq酶5′-3′外切酶活性將探針酶切降解，使報告熒光基團和淬滅熒光基團分離，從而熒光監測系統可接收到熒光信號，即每擴增一條DNA鏈，就有一個熒光分子形成，PCR儀可進行動態檢測并計算DNA總量。

1.3.4兩組癥狀以及不良反應和并發癥統計

統計比較兩組治療前后納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發生率變化，并統計比較兩組治療期間不良反應和并發癥發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行數據統計學分析，其中計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料均符合正態分布，其中兩組計量資料比較采用t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標水平、HBV-DNA含量比較

兩組治療前血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)等肝功能水平、HBV-DNA含量比較差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，研究組治療后的ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平、HBV-DNA含量均降低而血清ALB水平則升高，差異有統計學意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平、HBV-DNA含量均降低而血清ALB水平則升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標水平、HBV-DNA含量比較

2.2 兩組治療前后肝硬化指標水平比較

兩組治療前血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質酸酶(HA)以及肝臟彈性值(LSM)等肝硬化指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，研究組治療后的肝硬化指標水平均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的肝硬化指標水平均降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后肝硬化指標水平比較

2.3 兩組治療前后臨床癥狀比較

兩組治療前各臨床癥狀發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，研究組治療后的納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發生率均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發生率均降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后臨床癥狀比較 [例(%)]

2.4 兩組安全性分析

兩組治療期間均無明顯不良反應或并發癥的發生，治療安全性均良好。

3 討論

慢性乙型肝炎病毒感染亦稱乙肝，乙肝的傳播主要通過血液以及性接觸兩種途徑，其發病率呈現緩慢增長趨勢，且可引發肝硬化甚至導致患者死亡等不良預后狀況的發生[5-6]。乙型肝炎病毒介導免疫應答可引發肝細胞持續性、反復性損傷以及壞死，長期乙肝病毒免疫應答刺激可造成肝竇內的肝星狀細胞激活，導致細胞外基質的大量生成，其細胞外基質的生成多于降解，可導致細胞外基質在肝臟內的過度沉積，彌漫性肝纖維化價值加之肝小葉的結構破壞異常再生以及假小葉形成，造成肝硬化的發生[7-8]。Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質酸酶(HA)為肝纖維化四項檢查指標，其高水平與肝纖維合成和肝硬度增加密切相關，肝臟彈性值(LSM)為超聲肝硬化評價指標，其水平越高，肝硬化越嚴重[9-11]。本研究中，乙肝肝硬化患者PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA以及LSM等肝硬化指標、HBV-DNA含量均較高，乙肝病毒感染患者可存在不同程度的肝硬化，而其ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平、HBV-DNA含量較高而血清ALB水平較低，提示乙肝肝硬化患者的肝臟損傷明顯，肝功能受到明顯影響。而在乙肝肝硬化的代償期及時采取有效措施進行干預，可逆轉其肝纖維化和輕度肝硬化，減輕肝臟損傷，提高患者肝功能，有助于改善患者生活質量以及生存預后[12]。因此，對乙肝肝硬化進行及時有效的治療十分必要。

乙肝肝硬化的治療中采取積極抗病毒治療是極其重要的環節，而恩替卡韋是有效抗病毒藥物，作為鳥嘌呤核苷類藥物，在口服后可迅速吸收并發揮作用，有效抑制乙肝病毒多聚酶合成分泌，影響DNA復制和抑制病毒感染，為目前有效的一線抗乙肝病毒藥物，其應用于乙肝肝硬化患者治療中可在一定程度上減輕甚至逆轉肝纖維化，但亦有部分患者應用效果較差，療效有待進一步改善[13-16]。單純的西藥治療無法從根本上改善乙肝肝硬化患者的肝纖維化過程，因而，國內研究認為中醫藥結合西藥治療乙肝肝硬化可取得更好的效果[17]。中醫學認為，肝主藏血和疏泄，而肝郁脾虛、肝脾同病是肝硬化病機，乙肝病毒患者肝脈阻痹失疏泄，氣滯血瘀，導致肝硬化的發生，而其治療應盡可能疏肝健脾和活血化瘀，中醫藥良好的抗纖維化作用可有效延緩肝纖維化進展[18-19]。

本研究采用具有祛瘀活絡、養肝健脾效果的益氣化濁解脹湯進行乙肝肝硬化的治療，益氣化濁解脹湯中的生黃芪、土茯苓等可補氣健脾，白芍、當歸養血補血，丹參、川芎活血祛瘀，白花蛇舌草、苦參、車前子、白術清熱祛濕，香附和砂仁疏肝理氣，全方可有效補氣血、祛濕熱、活血活絡，既可祛邪又有扶正效果。本研究結果顯示，在西藥恩替卡韋抑制病毒復制和控制病情的基礎上，輔以益氣化濁解脹湯中藥干預1年可有效降低患者的PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA以及LSM等肝硬化指標ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平、HBV-DNA含量而提高其血清ALB水平，患者肝纖維化得到有效緩解甚至逆轉，肝臟損傷緩解，肝功能得以提高，納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發生減少，且治療期間未見明顯的不良反應或并發癥，益氣化濁解脹湯可有效緩解乙肝肝硬化，在活血活絡的同時補氣血、祛濕熱，改善氣滯血瘀，緩解癥狀，因此，益氣化濁解脹湯等中藥輔助西藥治療乙肝肝硬化安全有效，與李洪波等[20]研究結論一致，中醫藥輔助抗病毒藥物聯合治療乙肝肝硬化具有良好的應用前景。

綜上所述，益氣化濁解脹湯聯合恩替卡韋可有效改善乙肝肝硬化肝功能、病情以及臨床癥狀，具有良好的可行性和安全性，可在各醫院推廣應用。