氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼在腹部手術(shù)PCIA中的應(yīng)用

梁玉柱，張 琳

(1 南陽市中心醫(yī)院麻醉科，南陽 473000；2 河南省人民醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，鄭州 450003)

麻醉作為手術(shù)治療中較為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，對于促進手術(shù)成功、減少患者疼痛有重要價值。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，更多患者需要進行外科手術(shù)治療，其中以全身麻醉下腹部手術(shù)較為多見[1]。氣管插管全身麻醉雖然可以幫助患者減輕手術(shù)痛苦，但并不能很好地緩解術(shù)后疼痛[2]。目前,臨床對于患者腹部手術(shù)后引起的疼痛通常采取阿片類藥物進行靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，芬太尼作為臨床上較為常見的阿片類藥物，對于腹部手術(shù)后PCIA有著較好的效果[3]。但隨著臨床應(yīng)用的普及，芬太尼被發(fā)現(xiàn)存在較多的不良反應(yīng)，可能影響到患者術(shù)后恢復(fù)，因此需要一種合理的術(shù)后PCIA方案來幫助患者緩解疼痛、加快術(shù)后恢復(fù)。而氟比洛芬酯作為氟比洛芬前體藥物，有著起效快、作用時間長、不良反應(yīng)少等特點，但存在“封頂效應(yīng)”[4]。隨著人們對臨床術(shù)后疼痛機制的認識不斷深入，多模式和平衡鎮(zhèn)痛的概念越來越受到大家的重視，將兩藥進行聯(lián)合使用，可能會改善患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果[5]。本研究選取80例在本院行腹部手術(shù)患者作為研究對象，探討氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼在腹部手術(shù)PCIA中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月～2019年11月在本院行腹部手術(shù)的80例患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組40例。比較兩組患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、手術(shù)部位、美國麻醉藥師協(xié)會(ASA)[6]分級等一般資料，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，兩組患者一般資料見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核并批準(zhǔn)實行。

表1 兩組患者一般資料比較 n=40

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 參照《腹部手術(shù)學(xué)》[7]標(biāo)準(zhǔn)，符合相關(guān)腹部手術(shù)指征者。② 38～65歲患者。③ ASA分級為Ⅰ～Ⅲ級者。④ 患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 心、肝、腎功能經(jīng)檢查存在明顯異常者。② 既往存在消化道潰瘍病史者。③ 哮喘患者。④ 因惡性腫瘤行腹部手術(shù)者。⑤ 術(shù)前1周內(nèi)服用抗凝血類、抗抑郁類或鎮(zhèn)靜類藥物者。

1.2 治療方法

麻醉方法：① 患者術(shù)前12 h禁飲食并進行常規(guī)檢查，進入手術(shù)室后對患者心率、血壓、血氧飽和度進行實時監(jiān)測。建立靜脈通路后，采取靜脈麻醉聯(lián)合氣管插管，氣管插管連接呼吸機輔助通氣，麻醉誘導(dǎo)采用咪達唑侖注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20067040，規(guī)格2 ml∶2 mg)300 μg/kg+枸櫞酸芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20003688，規(guī)格10 ml∶0.5 mg)3 μg/kg+依托咪酯注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022992，規(guī)格10 ml∶20 mg)200 μg/kg。② 術(shù)中持續(xù)泵注依托咪酯注射液8～12 μg/(kg·min)+注射用鹽酸瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格為按C20H28N2O5計1 mg)0.2～0.4 μg/(kg·min)，且不追加芬太尼注射液；手術(shù)結(jié)束前10 min均靜脈注射鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050350，規(guī)格50 ml∶鹽酸阿扎司瓊 10 mg 與氯化鈉0.45 g)10 mg；術(shù)中根據(jù)基礎(chǔ)需求量、禁食缺少量及麻醉引起的體液改變對手術(shù)引起的失血、失液量進行補充。③ 術(shù)后PCIA：兩組手術(shù)結(jié)束后均靜脈注射負荷劑量枸櫞酸芬太尼注射液50 μg后再連接PCIA泵，對照組泵內(nèi)藥物為枸櫞酸芬太尼注射液1.0 mg+0.9%氯化鈉溶液(陜西省康樂制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20123029，規(guī)格500 ml∶4.5 g)至100 ml，觀察組泵內(nèi)藥物為氟比洛芬酯注射液(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格5 ml∶50 mg)100 mg+枸櫞酸芬太尼注射液0.5 mg+0.9%氯化鈉溶液至100 ml，PCIA采用Abbott靜脈電子鎮(zhèn)痛泵(美國雅培公司)，持續(xù)輸注量為2 ml/h，單次按壓劑量為0.5 ml，鎖定時間為15 min。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較兩組患者術(shù)后首次排氣時間、PCIA泵按壓次數(shù)、首次下床時間、疼痛緩解時間、住院時間；疼痛緩解參照視覺模擬評分(VAS)[8]，將VAS≤2分定義為疼痛緩解，VAS評分采用10 cm可滑動游標(biāo)尺作評估工具，得分越高表明患者疼痛感越明顯。無疼痛，0分；劇烈疼痛，10分。② 分別比較兩組患者術(shù)后2 h(T1)、12 h(T2)和48 h(T3)VAS評分及Ramsay鎮(zhèn)靜評分(RSS)[9]。RSS評分為7級評分法，分?jǐn)?shù)越高表明患者鎮(zhèn)靜效果越好(如0分，焦躁不安；6分，嗜睡、呼喚不醒)。③ 比較兩組患者T1、T2和T3時疼痛及免疫抑制因子水平，抽取患者不同時段靜脈血3 ml，采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清前列腺素E2(PGE2)、P物質(zhì)(SP)、白細胞介素6(IL-6)水平。使用450全自動生化檢測儀(美國BioRad公司)；酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(上海聯(lián)碩生物科技有限公司)。④ 比較兩組患者鎮(zhèn)痛期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后一般指標(biāo)比較

觀察組PCIA泵按壓次數(shù)低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；比較兩組首次排氣時間、首次下床時間、疼痛緩解時間、出院時間，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后一般指標(biāo)比較

2.2 兩組術(shù)后不同時間段鎮(zhèn)痛評分比較

兩組VAS和RSS評分組內(nèi)比較T2>T1>T3，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；兩組VAS和RSS評分各時間段組間比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組術(shù)后不同時間段鎮(zhèn)痛評分比較 分

2.3 兩組術(shù)后不同時間段疼痛及免疫抑制因子水平比較

兩組PGE2、SP和IL-6水平組內(nèi)比較T2>T1>T3，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；觀察組T2和T3的 IL-6 水平低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后不同時間段疼痛及免疫抑制因子水平比較

2.4 兩組鎮(zhèn)痛期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率(12.50%)低于對照組(32.50%)，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表5。

表5 兩組鎮(zhèn)痛期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=40,n(%)

3 討論

雖然麻醉能在一定程度上緩解手術(shù)給患者帶來的痛苦，但作為機體對組織損傷產(chǎn)生的一種復(fù)雜生理反應(yīng)，術(shù)后疼痛會引起機體產(chǎn)生心動過速、出汗、面赤、緊張等一系列不良應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)[10]。自1984年P(guān)CIA法在美國被有效應(yīng)用后開始在臨床普及，該法讓患者通過PCIA泵進行自我控制給藥，使鎮(zhèn)痛藥物個性化地、適量地輸注到患者體內(nèi)，從而發(fā)揮較長的鎮(zhèn)痛作用時間，具有鎮(zhèn)痛效果可靠、用藥個性化等特點[11]。目前關(guān)于氟比洛芬酯復(fù)合芬太尼用于手術(shù)后PCIA的研究是當(dāng)前的熱點話題，較理想的平衡鎮(zhèn)痛，即將2種不同作用機制的藥物進行配合，從而使得鎮(zhèn)痛效果在改善的同時，使不良反應(yīng)更少。但缺少具體機制及對手術(shù)應(yīng)激指標(biāo)改善作用的相關(guān)報告。因此本研究創(chuàng)新性觀察兩組患者手術(shù)不同時間段疼痛因子及炎癥指標(biāo)，探討氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼的作用機制，為未來臨床應(yīng)用提供新依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組PCIA泵按壓次數(shù)低于對照組，比較兩組首次排氣時間、首次下床時間、疼痛緩解時間、出院時間無明顯差異，提示氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼不僅不會增加患者術(shù)后恢復(fù)時間，而且還能在一定程度上減少PCIA泵按壓次數(shù)。芬太尼作為阿片受體激動劑，能作用于腦內(nèi)和脊髓內(nèi)μ受體，具有很強的親和力，在注射1 min后即能發(fā)揮藥效，并在4 min后達到高峰，維持30～60 min，消除半衰期約為3.7 h。氟比洛芬酯給藥5 min后能水解為氟比洛芬，并在給藥6～7 min達到高峰期，半衰期長達5.6 h，因此聯(lián)合小劑量芬太尼后能維持更長時間的鎮(zhèn)痛效果，同時可以減少按壓次數(shù)[12]。芬太尼具有溶脂性高、起效快、分布迅速等特點，能通過作用于μ受體來降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)對傷害性刺激的反應(yīng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，氟比洛芬酯則是通過抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素合成，從而實現(xiàn)減少神經(jīng)末梢傷害性感受和疼痛知覺，兩藥可通過不同作用機制實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果，因此不會影響患者術(shù)后恢復(fù)。這與陸葉等[13]關(guān)于氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼應(yīng)用于膽囊切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的描述一致。

兩組VAS和RSS評分組內(nèi)比較T2>T1>T3，各時間段組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼鎮(zhèn)痛效果不低于普通劑量芬太尼單獨使用的效果。患者術(shù)后疼痛包括靜息狀態(tài)下手術(shù)傷口引起的疼痛和咳嗽引起的內(nèi)臟疼痛，患者咳嗽時對腹壁切口處組織產(chǎn)生的拉力增強、腹壓增加，因而會加大對切口部位的刺激；患者在咳嗽的同時還會牽動胃腸道運動，通過內(nèi)臟傳入神經(jīng)纖維引發(fā)疼痛。氟比洛芬酯作為一種新型的非甾體抗炎藥，由脂微球和其包裹的氟比洛芬組成，高度的靶向性使其在羧基酯酶作用下迅速水解，使其中的氟比洛芬能高度聚集于手術(shù)切口及炎癥部位，進而通過外周及中樞抑制環(huán)氧化酶活性，減少前列腺素合成，使患者疼痛感減輕，因此只需配合小劑量芬太尼即可實現(xiàn)和普通劑量芬太尼相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果[14]。

兩組PGE2、SP和IL-6水平組內(nèi)比較T2>T1>T3，觀察組T2和T3的IL-6水平低于對照組，提示氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼不僅能有效地影響疼痛因子水平，而且能較好地改善患者術(shù)后免疫抑制功能。既往臨床研究多對氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼用于腹部手術(shù)的鎮(zhèn)痛效果及安全性進行報道，但大多忽視其對于疼痛因子及炎性因子分泌抑制機制。本研究發(fā)現(xiàn)其對PGE2、SP和IL-6水平均有一定程度的抑制，且對于IL-6的抑制更為明顯，表明其可能是通過增強抗炎效果來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。手術(shù)作為一種機械性刺激使機體和組織受到創(chuàng)傷，導(dǎo)致組織細胞釋放大量的炎性致痛物質(zhì)(如前列腺素、緩激肽等)，這些物質(zhì)能激活感受器產(chǎn)生痛覺，并造成中樞敏感化，使得機體對疼痛的反應(yīng)強度增加。損傷刺激引起外周神經(jīng)細胞軸突中胞漿逆向流動時則會導(dǎo)致SP從神經(jīng)末梢被釋放、血管通透性增高、組織發(fā)生水腫、誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2的產(chǎn)生并增加PGE2水平，而PGE2能直接增強感受器興奮性，降低神經(jīng)興奮閾值，增強機體對疼痛的敏感，表明兩種方案對患者疼痛因子的抑制作用相當(dāng)，但對于免疫抑制方面存在一定差距[15]。IL-6由T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞等合成和分泌，在機體免疫防御和炎癥損傷反應(yīng)中起了重要的調(diào)節(jié)作用，而氟比洛芬酯能通過抑制環(huán)氧化酶的活性減少前列腺素和環(huán)腺苷酸合成并抑制核因子kB的活化，經(jīng)過脂微球包裹使藥物靶向性聚集于炎癥部位，進而跨越細胞膜，促進包裹藥物的吸收，使得IL-6的生成被抑制，從而改善患者術(shù)后機體的炎癥因子水平。

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率(12.50%)低于對照組(32.50%)，提示氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼不良反應(yīng)比單一普通劑量芬太尼不良反應(yīng)更輕。芬太尼作為催吐化學(xué)受體觸發(fā)帶的受體興奮介質(zhì)，能引起機體延髓嘔吐中樞興奮，引起嘔吐的同時還能引起小腸釋放5-羥色胺，使μ受體興奮并作用于孤束核和中樞極后區(qū)引起嘔吐，還能通過降低中樞對CO2的反應(yīng)性而引發(fā)呼吸抑制，因此需要減少芬太尼劑量來減少不良反應(yīng)產(chǎn)生。氟比洛芬酯不僅具有靶向性，能將藥物靶向聚集于切口及炎癥部位處，還能借助脂微球做載體避免對胃腸道的刺激，無中樞抑制作用，不良反應(yīng)更輕。這與李查兵等[16]關(guān)于氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼用于開胸手術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究相符。

綜上所述，氟比洛芬酯復(fù)合小劑量芬太尼用于腹部手術(shù)后PCIA，能較好地改善患者術(shù)后機體免疫能力、減少PCIA泵按壓次數(shù)和不良反應(yīng)，且擁有和單一普通劑量芬太尼同等的鎮(zhèn)痛效果，值得臨床推廣。