PTEN基因在乳腺癌中的研究進(jìn)展

李丹茜，胡敬龍， 李孟蕓， 胡琴琴

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)表明， 2020年，全球共有226萬(wàn)新發(fā)乳腺癌患者。作為抑癌基因，人的第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)的突變或丟失常與癌癥相關(guān)。本研究就PTEN在乳腺癌中的發(fā)展、治療等相關(guān)進(jìn)展作一綜述。

1 PTEN結(jié)構(gòu)

PTEN基因于1997年在多種人類惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，是具備編碼磷酸脂酶活性蛋白的抑癌基因[1,2]，定位于染色體10q 23.31，全長(zhǎng)200 kb，有9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，翻譯出403個(gè)氨基酸的PTEN蛋白。PTEN蛋白主要由N端的蛋白酪氨酸磷酸酶催化結(jié)構(gòu)域、與脂質(zhì)結(jié)合的C2結(jié)構(gòu)域和C端的PDZ結(jié)構(gòu)域及CK2磷酸化區(qū)構(gòu)成。

2 PTEN功能機(jī)制

2.1 PI3K/AKT通路

磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路在外來(lái)信號(hào)刺激PI3K后，將PIP2磷酸化為PIP3，其結(jié)合并激活A(yù)KT。PIP3是PTEN的天然底物，PTEN通過(guò)去磷酸化來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)PIP3水平，降低PI3K/AKT通路的活性。楊悅等[3]上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中與PTEN互補(bǔ)的miRNA-137的表達(dá)，p-AKT的含量明顯增高(P<0.05)，提示 PTEN促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展與調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路相關(guān)。

2.2 FAK通路

FAK即黏著斑激酶，是細(xì)胞遷移侵襲的關(guān)鍵。PTEN可與FAK作用，降低其酪氨酸磷酸化作用，使FAK活性下降。莫志洋等[4]用淫羊藿次苷Ⅱ處理舌鱗癌后，p-FAK/FAK呈降低趨勢(shì)(P<0.05)，PTEN蛋白呈升高趨勢(shì)(P<0.05)，提示可能與其影響PTEN/FAK通路有關(guān)。

2.3 MAPK通路

MAPK通路即絲裂原活化蛋白激酶通路，外界信號(hào)級(jí)聯(lián)激活MAPK，進(jìn)而激活下游的信號(hào)，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)等環(huán)節(jié)。在癌癥中會(huì)出現(xiàn)MAPK通路過(guò)度活化現(xiàn)象。利用PTEN基因沉默小鼠，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生的乳腺癌中的pERK水平持續(xù)升高，提示抑制PTEN會(huì)觸發(fā)MAPK通路的過(guò)度激活[5]。

2.4 CDK通路

CDK通路即細(xì)胞周期蛋白激酶，首先與細(xì)胞周期蛋白D結(jié)合。CDK4/6可以縮短細(xì)胞生命周期，使得視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(RB)在更短的時(shí)間內(nèi)磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞復(fù)制。PTEN升高可降低CDK活性，使RB去磷酸化，抑制了DNA復(fù)制。郭文利等[6]通過(guò)上調(diào)乳腺癌PTEN的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CDK4、細(xì)胞周期蛋白D的表達(dá)也降低(P<0.01)，提示了兩者的調(diào)節(jié)關(guān)系。

3 PTEN與乳腺癌

3.1 轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)

乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲與PTEN基因的失活和低表達(dá)密切相關(guān)。宮曉紅等[7]通過(guò)特異性調(diào)控MDA-MB-435(乳腺癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞)PTEN的表達(dá)，來(lái)觀察乳腺癌的進(jìn)展，當(dāng)特異性使腫瘤細(xì)胞中PTEN的表達(dá)上調(diào)后，其惡性程度得到抑制；反之，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲能力顯著增強(qiáng)。另外，檢測(cè)PTEN在癌組織和癌旁組織的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)癌組織中PTEN的表達(dá)水平明顯低于癌旁組織，并且在MDA-MB-435中的PTEN的表達(dá)水平也低于常規(guī)乳腺癌細(xì)胞MCF-7中的表達(dá)水平(P<0.05)。相似的，Sun等[8]發(fā)現(xiàn)PUF60蛋白在乳腺癌組織異常高表達(dá)抑制了PTEN的表達(dá)，同時(shí)也促進(jìn)PTEN下游的p-AKT、PI3K等的表達(dá)，此過(guò)程與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高發(fā)生率(P=0.018)和高TNM分期(P=0.01)密切相關(guān)。

3.2 凋亡、增殖

除了與乳腺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)外，PTEN基因的缺乏和低表達(dá)也可抑制癌細(xì)胞的凋亡?，F(xiàn)已有相關(guān)研究表明[9]，PTEN基因的高表達(dá)借助對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路的抑制作用，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。而對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的調(diào)控，PTEN基因可能起著雙重調(diào)節(jié)作用。Li等[10]發(fā)現(xiàn)與相鄰的正常組織相比，癌基因HOXC13-As的表達(dá)上調(diào)能夠下調(diào)miR-497-5p的表達(dá)(P<0.001)，從而挽救了作為miR-495-5p靶標(biāo)的PTEN基因的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌的增殖及生長(zhǎng)。而另一方面，PTEN基因的低表達(dá)對(duì)乳腺癌的增殖起著促進(jìn)作用。孫志微等[11]利用三陰性乳腺癌細(xì)胞，檢測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率和P-FAK、P-AKT的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，PTEN的表達(dá)可抑制乳腺癌細(xì)胞的FAK磷酸化(P<0.05)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

3.3 預(yù)后

乳腺癌患者群體中，影響PTEN表達(dá)水平的因素主要有腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，而且往往提示預(yù)后不良。Li等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析來(lái)評(píng)估PTEN表達(dá)水平與乳腺癌臨床病理特性以及預(yù)后具有直接的相關(guān)性。研究顯示，PTEN表達(dá)水平降低與乳腺癌侵襲行為(包括腫瘤較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等)明顯相關(guān)。此外，PTEN缺失還與無(wú)病生存期和總生存期較短之間存在顯著相關(guān)性(P<0.000 1)。此研究提出，PTEN有望成為一種預(yù)后標(biāo)志物，在乳腺癌治療的臨床決策中提供有效的預(yù)后信息。

3.4 耐藥性及治療

多藥耐藥是乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的最常見(jiàn)原因之一。大量研究表明，PTEN表達(dá)水平與乳腺癌耐藥性呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，且可以此為切入點(diǎn)提出新的治療方案。Yin等的研究提出，miR-221可通過(guò)抑制其直接靶點(diǎn)PTEN基因的轉(zhuǎn)錄，激活其下游通路，從而使乳腺癌對(duì)阿霉素的耐藥性更強(qiáng)。因此，miR-221/PTEN軸可能成為治療化療耐藥乳腺腫瘤的一個(gè)新方向。此外，Liu等對(duì)于紫杉醇耐藥的乳腺癌也做了一定的研究，其研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)凝蛋白2(Transgelin 2)過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)人乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。而且，Transgelin 2可通過(guò)直接與PTEN相互作用，激活PTEN下游通路，使乳腺癌對(duì)紫杉醇的耐藥性增強(qiáng)。因此，Transgelin 2也可以成為乳腺癌治療的一個(gè)新思路。Ye等的研究發(fā)現(xiàn)，Spalt-like transcription factor 2 (SALL2)表達(dá)在他莫昔芬治療期間顯著降低。沉默SALL2可誘導(dǎo)雌激素受體和PTEN的下調(diào)，并激活A(yù)KT/mTOR信號(hào)，導(dǎo)致陽(yáng)性乳腺癌的雌激素非依賴性生長(zhǎng)和他莫昔芬耐藥性，為他莫昔芬耐藥乳腺癌的治療提供了方向。

3.5 PTEN與乳腺癌的表型轉(zhuǎn)化

除此之外，PTEN異常表達(dá)還對(duì)乳腺癌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化有一定的影響。在乳腺癌的發(fā)生過(guò)程中，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是一個(gè)經(jīng)常被激活的胚胎程序，并且還與腫瘤的浸潤(rùn)和侵襲有一定的關(guān)系。抑癌基因PTEN的失活已被證明可誘導(dǎo)乳腺癌發(fā)生EMT。Qi{Qi, 2020 #34}融合了野生型和PTEN缺失型乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)PTEN基因的恢復(fù)可以重組的乳腺癌細(xì)胞從成纖維細(xì)胞的形狀轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞(P<0.005)，并且抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)以及下游靶標(biāo)AKT的激活，這些證據(jù)證明，抑癌基因PTEN的恢復(fù)將具有間質(zhì)特性的乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為上皮表型，并且抑制了癌細(xì)胞的活性。

4 討論

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)生涉及基因、環(huán)境等多種因素。PTEN及其相關(guān)靶點(diǎn)的研究逐步成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。隨著研究進(jìn)展，PTEN將會(huì)為乳腺癌的早防早治提供更多新的思路和策略，并奠定治療基礎(chǔ)。