淺談注射劑過濾除菌的風險控制

劉向遠 石家莊四藥有限公司 張珊珊 神威藥業集團有限公司

注射劑，它屬于藥物和適宜溶劑、分散介質所制成供注射至人體內部的混懸液、乳狀液、溶液等的一種無菌制劑。在生產過程中通常需經過濾除菌處理，因而更加需要對這一過程落實好風險控制方面工作。綜合分析注射劑的過濾除菌風險控制，有著一定的現實意義和價值。

一、過濾除菌處理工藝

無菌生產處理工藝，它是以過濾除菌處理工藝、無菌分裝處理工藝為主。過濾除菌處理工藝方法以微孔過濾、超濾、反滲透為主。過濾除菌處理工藝實際操作所用方式方法的選定，通常需考慮到微生物形態、生長期、規格、所處液體性質等各方面因素[1]。

二、過濾除菌風險

（一）在注射劑的過濾除菌處理工藝方面無菌保證困難性層面

無菌的注射劑類藥品污染源均來源于內霉素、微粒、微生物等。以基本源頭為角度來看，微生物源自水、人員，未經過過濾的外部空氣，未經過嚴格化滅菌的原輔料和裝置工具。微粒源自裝置、水、外部空氣、員工著裝；熱源或者內霉素源自管道裝置、工具、未經徹底清洗的容器、原輔料、注射用水、暴露較長時間的濕裝置等。從中可了解到，工藝用水、工藝物料、工藝氣體、環境空氣等均需實施除菌過濾處理。最小的流感病毒直徑是0.1μm、最小的細菌直徑通常是0.3μm，故以0.22μm 孔徑的微孔濾膜除菌率通常無法達到100%，部分更小的支原體或者病毒無法依靠著除菌過濾裝置完全予以濾除掉，需依照著GMP 相關要求及標準，做好生產系統整體環境的有效把控[2]。

（二）在注射劑的無菌檢查局限性層面

在一定程度上，萬無一失的無菌檢查通常難以達到，結合我國藥典相關規定和要求，無菌產品需借助抽樣方法，將無菌檢查方面工作落實好，以便于對該批次產品能夠與無菌標準相吻合做好可靠地判斷。同一批次過濾除菌的產品潛藏著眾多的被污染因素，有著極差的無菌均一特性。某批次產品染菌率若是10%，依照中國藥典當中的規定及要求做無菌檢查的抽樣量實際樣本數若是2 的情況下，經無菌檢查陰性概率基本在81%以上；取樣數如果是10 的情況下，經無菌檢查陰性概率則是35%；取樣數如果是20 的情況下，經無菌檢查陰性概率是12%。針對當前部分發達國家，將無菌檢查實際樣本數擴大，對各批次產品無菌性實施細致判斷往往不切實際。產品越低染菌率，抽樣樣本則為高無菌陰性檢查概率，產品就具備較大風險。一批次藥品是1%的染菌率，依照歐洲藥典實際規定最大的取樣數20 實施取樣操作，則經無菌檢查陰性概率在82%以上，也就是每100 批次藥品無菌檢查當中，被錯判合格的大致為82 批次。歐美國家當前普遍接受低于0.1%污染率，要求低于0.1%污染率當中檢出率應當是95%。確保低于0.1%污染率當中檢出率可以是95%，則檢驗實際樣本數有可能會達到特定數量，可借助下列列式將取樣實際數量算出來：P=[1-（1-X）N]*100%，在該列式當中，X 代表所設定污染率、N 代表取樣數量、P 代表某瓶陽性的被檢出概率。污染率X 若為0.1%，取樣數是3000，檢出率達95%[3]。因大部分無菌產品有極高經濟價值，無菌檢查方法屬于破壞性的試驗操作方法，將樣本數增加有著一定難度系數。控制程度僅可用已驗證每個工藝除了程序及培養基實施無菌分裝化模擬試驗方式才可實現。這一方法屬于現有無菌的檢查方法最具有效性方式，無須大量增加其樣品的樣本數量。針對所用無菌化制造產品，醫藥學領域相關專業人員曾建議無菌檢查樣本數應當在20個/批以上。

過濾除菌所用注射劑類產品，依照著2個樣本把控產品的無菌程度通常并無實質上的意義，它只是以當前具體情況設定策略。無菌檢驗實施環境和無菌操作整個過程均需經準確驗證，經以上論證分析可了解到，結合無菌檢驗最終結果合格與否，對各批次無菌產品合格與否做好精確判斷是錯誤的。針對無菌檢驗最終陽性結果，實施無菌復試為錯誤做法。若無準確性調研證明該無菌檢驗最終結果為陽性是因無菌檢驗差錯所致，充分證明了產品的無菌生產為絕對的可靠性。無菌檢驗最終結果只能提供提示性參考，無法獲取產品的絕對無菌化結論。微生物有著較多種類，在性質上也有較大差異性，無菌檢查及培養本就有局限性存在，無法代表著產品自身被污染微生物的品種。

三、過濾除菌有效管理

通過以上分析可了解到，注射劑類產品無菌需依托于檢驗及生產操作方面嚴格把控，具體實施期間需做好過濾除菌有效管理方面工作：一是，過濾除菌處理生產工藝和有效驗證。通常是以培養基的模擬灌裝的試驗操作和除菌過濾處理系統驗證，還有藥液的微生物把控、包裝材料滅菌和驗證操作等。依照著PDA 的技術操作報告當中關于液體的除菌過濾層面標準，詳細操作流程即為：實施過濾裝置選型、確定驗證實施方案、微生物的活力測試、測定產品完整性、確定各項參數、模擬過濾工藝、測定兼容性、細菌的截留實驗操作、分析析出物、驗證文件出具；二是，無菌化生產環境和有效驗證。該環節以HVAC 系統動態化監測，定期清潔處理空氣的過濾凈化專項系統過濾裝置及做好消毒更換處理等；三是，明確制定和嚴格執行無菌化操作技術，大致包含著人員操作基本規程及要求、工序操作具體時限、內部包材消毒處理過后處于百級凈化處理區域存儲時間有效把控、注射用水實際最長的儲存時限、潔凈空氣各項保障措施；四是，大力開展員工專業化培訓，篤實員工們質量意識，針對生產期間所產生會對產品質量產生不利影響情況，將有效改進措施妥善制定出來，并予以逐步完善化，最后將有效驗證工作順利完成。

四、結語

從總體上來說，注射劑過濾除菌所潛在風險集中表現在注射劑的過濾除菌處理工藝方面無菌保證困難性、注射劑的無菌檢查局限性這兩個層面，只有妥善落實好過濾除菌有效管理各項工作，才可更好地把控注射劑過濾除菌期間各項風險，確保此項工作順利高效地完成。