中藥水蛭黃芪湯防治局部晚期非小細胞肺癌患者放射性肺炎的臨床研究*

倪燕俠，包中會△，蔣 義，姚 嵐，羅 燕 ，黃 琴，李少林，任洪波，黃碧有

1.重慶市巴南區第二人民醫院腫瘤科，重慶 400054；2.重慶醫科大學腫瘤學教研室，重慶 400010

同步放化療是局部晚期非小細胞肺癌不能手術患者的標準治療模式。研究顯示胸部惡性腫瘤接受放射治療出現放射性肺炎的發病率為 15.5%～36.0%[1]。同步放化療在提高療效的同時不良反應也增加，主要是放射性肺炎及骨髓抑制。放射性肺炎如不及時治療，可發展為肺間質纖維化，嚴重影響患者的生活質量及生存時間，制約了放射劑量的提高，可導致腫瘤局部控制率的降低甚至是放療的中斷[2]。在不縮小照射野及降低靶區劑量的前提下，尋找有效防治放射性肺炎的方法已成為臨床研究的重點。中醫認為放射性肺炎屬“肺痿”“肺癰”“燥咳”“熱喘”范疇,放射線屬“熱毒”，熱為陽邪，最易耗氣傷津，灼津煉液成痰，并可灼傷肺絡，如此痰阻氣道，脈絡受損，導致肺部氣血瘀滯而加重肺部損傷形成放射性肺炎[3]。重慶市巴南區第二人民醫院腫瘤科于2017年開始采用中藥水蛭黃芪湯防治局部非小細胞肺癌放射性肺炎取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年7月至2019年6月重慶市巴南區第二人民醫院腫瘤科收治的局部晚期非小細胞肺癌患者101例。納入標準：全部經病理或細胞學診斷確診為非小細胞肺癌；Karnofsky評分≥70分；預計生存期大于6個月；年齡31～70歲；臨床分期為Ⅲa期、Ⅲb期(按UICC第七版肺癌TNM分期標準劃分)；心電圖及肝、腎功能正常；無嚴重心、肺、肝、腎疾病。排除標準：上皮生長因子受體(EGFR)突變陽性或ALK/ROS1融合突變患者；臨床分期T3～4N1M0，T4N0M0部分能手術患者；有精神疾病不能配合治療者；依從性差者；有肺部手術史者；有肺部放療史者。

將101例患者隨機分為試驗組51例和對照組50例。試驗組中男29例，女22例；中位年齡59.2歲，其中<60歲26例，≥60歲25例；腺癌30例，鱗癌21例；Ⅲa期20例，Ⅲb期31例。對照組中男27例，女23例；中位年齡59.5歲，其中<60歲24例，≥60歲26例；腺癌28例，鱗癌22例；Ⅲa期18例，Ⅲb期32例。兩組患者在性別、年齡、病理類型方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。全部患者對本研究均知情同意，并簽署知情同意書。本研究經過重慶市巴南區第二人民醫院倫理委員會審查批準。

1.2方法

1.2.1對照組 單純采用同步放化療。放療方案：放射治療采用體模固定患者,CT模擬機定位,靶區勾畫根據國際輻射單位和計量委員會50號及62號報告,確定原發腫瘤體積，即原發病灶(GTV)+轉移淋巴結。肺內病變在肺窗上勾畫,縱隔病變在縱隔窗內勾畫。臨床靶體積(CTV)，即肺部病灶外擴0.8 cm，包括陽性淋巴結所在淋巴結引流區。計劃靶體積(PTV)，即CTV外放0.5 ～1.0 cm(根據病灶部位、擺位誤差、移動誤差)。脊髓≤40 Gy，雙肺V20≤30%，V5≤60%,平均肺劑量≤20 Gy，心臟V30≤40%。均采用調強放射治療(IMRT),直線加速器6MV-X線等中心照射，放療25次后均復查CT重新制訂放療計劃。放射治療劑量相同。化療方案：于放療第1天開始，給予奈達鉑30 mg/m2靜脈滴注,每周1次。

1.2.2試驗組 采用同步放化療和口服水蛭黃芪湯治療。放化療方案均同于對照組。水蛭黃芪湯由水蛭、丹參、人參、黃芪、枸杞、補骨脂、生地、桔梗組成，由重慶市巴南區第二人民醫院中藥房提供，并由中藥房應用北京三延科技有限公司產BJC 2000/1300型自動煎藥、包裝機煎制，真空包裝，4 ℃冰箱儲存，儲存期不超過7 d。水蛭黃芪湯服用方法：放療第1天開始口服水蛭黃芪湯，1劑/日，連續服用4周為1個療程，共服用2個療程。兩組患者在治療過程中其他治療措施相同。

1.3觀察指標

1.3.1放射性肺炎觀察指標及方法 治療期間，如患者有發熱、咳嗽加重或呼吸困難癥狀，即行胸部CT檢查以明確是否合并放射性肺炎。針對無咳嗽加重及呼吸困難癥狀者，療程結束后2周復查胸部CT明確有無合并放射性肺炎，并記錄放射性肺炎發生率及分級。放射性肺炎的診斷標準根據原衛生部發布的國家職業衛生標準中的《急性放射性肺炎診斷標準》(GBZ110-2002)，放射性肺炎的嚴重程度依據美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)制定的急性放射性肺損傷的分級標準評定。

1.3.2不良反應觀察指標及方法 治療期間，每周復查肝功能[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)]、腎功能[尿素氮(UREA)、血肌酐(CREA)]、心肌酶[肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)]、凝血功能[凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)]，明確是否發生異常(其中一項發生異常即認為異常)。

1.4統計學處理 利用SPSS17．0統計軟件進行分析，計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組放射性肺炎發生情況 試驗組總放射性肺炎發生率為15.7%，低于對照組的38.0%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=6.418，P<0.05)；試驗組和對照組Ⅱ級及以上放射性肺炎發生率分別為7.8%、22.0%，差異有統計學意義(χ2=4.001，P<0.05)。見表1。

表1 兩組放射性肺炎發生情況比較

2.2兩組不良反應發生情況 試驗組與對照組肝功能、腎功能、心肌酶、凝血功能異常發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，且均為輕度異常。無一例患者因血液學毒性而終止治療。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前認為，放射性肺炎是一個極其復雜的機體反應及應答過程，其發生與肺泡Ⅱ型細胞和血管內皮細胞的損失密切相關，炎性細胞因子、生長因子、血管緊張素轉化酶、機體免疫機制等均參與其中[3]。近年來西醫采用抗氧化劑、細胞因子抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑 (ARB)、基因治療、干細胞治療等在放射性肺炎治療方面取得初步進展[4]。但因治療費用昂貴，尚不能普遍應用于臨床。

中醫作為我國傳統醫學受到廣大患者青睞。中醫理論認為放射性肺炎的產生歸因于火熱之毒灼傷肺陰，加之癌癥患者多氣虛血瘀，故多以益氣養陰、滋陰降火為主要治則，視患者個體病情差異輔以清熱解毒、活血化瘀。現代藥理研究認為活血化瘀藥物具有保護血管內皮細胞、改善血液循環、緩解血管痙攣等作用，并能抑制膠原纖維合成及抗纖維化。有研究認為早期應用活血化瘀中藥對急性放射性肺炎有抑制作用，同時也延緩了放射性纖維化的進程，減輕肺纖維化的程度[5-6]。

重慶市巴南區第二人民醫院腫瘤科研制的水蛭黃芪湯(水蛭、丹參、人參、黃芪、枸杞、補骨脂、生地、桔梗)具活血化瘀、抗組織纖維化、補脾益肺之功效。丹參，善活血祛瘀止痛，通行血脈，祛瘀而不傷正，又兼清熱涼血；水蛭，善破血通經，逐瘀消癥，破血逐瘀力強；兩者共為君藥，共奏活血祛瘀消癥之效，切合放射性肺炎“痰瘀氣滯、痹阻肺絡”之標實。現代藥理研究也表明丹參、水蛭均有抗腫瘤、促進組織的修復與再生、抗組織纖維化、抗炎等作用[7-8]，可以減緩放射性肺炎患者肺部炎性反應與肺組織纖維化。放射性肺炎患者為癌細胞與射線等“邪毒”所傷，素體本虛，臨床常見氣陰兩虛證，以肺臟為主，累及脾、腎。脾為后天之本，肺金之母，受納五谷，吸收水谷精微之氣，化身氣血以濡養全身。人參大補元氣，補脾益肺，兼能生津；黃芪補氣健脾，與人參合用，補脾肺，補氣生津，培土生金，共為臣藥，補其本虛。現代藥理研究認為，人參與黃芪均能促進骨髓造血，增強機體免疫力[9-10]，減少患者放療后因骨髓抑制、機體免疫力下降而引起肺部感染。腎主藏精，為生命活動之根，先天之本。肺病日久及腎，肺腎陰傷，虛火內灼，肺失潤養。腎主納氣，氣根于腎而歸于肺，故有助肺之吸氣和肅降。補骨脂，補腎氣，納氣平喘，使虛浮之肺氣下降于腎，肺氣根于腎而不外浮，減緩患者喘癥的發生。枸杞，滋補肝腎，益精明目；生地，養陰生津；金水相生，補腎陰以養肺陰；生地兼能清熱涼血，可除久病入“營分”而產生的虛熱癥狀，三藥合用為佐藥。現代藥理研究表明補骨脂能促進骨髓造血，增強免疫力，抑制惡性腫瘤細胞增殖[11]；枸杞與生地有抗輻射、改善肺纖維化、增強免疫力的作用[12-14]。桔梗，宣肺祛痰，利咽排膿，性散上行，載藥上行于肺，為引經藥，亦為使藥。肺與大腸相表里，桔梗宣開肺氣而通二便。現代藥理研究表明，桔梗有抗炎、祛痰、鎮咳的作用，對急性肺損傷有保護作用[15]，可以減緩放射性肺炎患者肺部炎癥。

綜上所述，重慶市巴南區第二人民醫院腫瘤科研制的中藥水蛭黃芪湯，在應用過程中安全性高，能有效降低放射性肺炎發生率，值得臨床推廣應用。