血清神經肽Y水平與絕經后婦女骨密度相關性研究

陳洪嬌 袁偉 卞陽陽

1.海南醫學院第一附屬醫院急危重癥醫學部，海南 海口 570102 2.海南醫學院第一附屬醫院創傷中心，海南 海口 570102

骨質疏松癥是最常見的骨骼疾病之一，由于骨強度和骨密度(bone mineral density，BMD)降低，低創傷下即可出現骨折[1]。骨質疏松癥發病率的增長歸因于老年人口的增加。因此，骨質疏松癥相關的骨折已成為全球性的健康問題。BMD是目前診斷骨質疏松癥的參考標準，BMD主要取決于兒童時期達到的峰值骨量，更年期期間骨質流失率以及絕經后女性的衰老[2]。已知神經肽Y(NPY)可以調節各種生理過程，例如食欲、能量存儲和疼痛[3]。最近的研究表明，NPY在骨髓中具有新的作用[4]。值得注意的是，神經肽Y通過調節造血干/祖細胞維持因子來誘導造血干/祖細胞動員，從而通過減少破骨細胞沉積而改善卵巢切除小鼠的骨丟失[4]。根據上述研究，盡管神經肽Y可能在骨質疏松癥中發揮作用，但這一問題在絕經后婦女中尚未得到準確闡明。本研究的目的是評估血清神經肽Y水平與絕經后婦女骨密度的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

本研究得到了我院機構審查委員會的批準，所有受試者獲得書面知情同意書。2016年4月至2017年7月期間入住我院的絕經后婦女作為研究對象。絕經后狀態定義為12個月內沒有月經，且FSH水平>30 U/mL。研究參與者均未接受任何類型的抗骨質疏松癥藥物，激素替代療法或類固醇藥物治療。患有可能影響血清雄激素水平的疾病(例如糖尿病、甲狀腺疾病、腎上腺皮質功能不全、性腺機能減退、垂體腺瘤)或骨代謝(例如代謝性骨病、佩吉特病、原發性或繼發性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨營養不良、風濕性疾病和惡性腫瘤，當前吸煙、酗酒者)被排除在研究之外。

1.2 檢測指標

收集所有患者患病歷史和人口統計數據(年齡、更年期、身高、體重和體重指數)；他們還接受了門診診所的體檢。通過將體重除以其身高平方來獲得體重指數(BMI)。在8～12小時過夜禁食后收集血樣，并且血清鈣(根據血清白蛋白水平校正)、磷、白蛋白、甲狀旁腺激素(PTH)、促甲狀腺激素(TSH)、維生素D和神經肽Y濃度也被測量。使用酶聯免疫吸附測定(ELISA)試劑盒(Human NPY，CUSABIO，USA)評估神經肽Y的血清濃度，其內部測定CV分別為6.5%和7.7%。使用雙X射線能量吸收測定法(DEXA)(Hologic QDR2000版本5.4；g/cm2)在右股骨和腰椎(L1-L4)中測量BMD。將參與者的BMD值分為3組：正常(T評分>-1.0)(n=66)，骨量減少(T評分為-1.0～-2.5)(n=63)和骨質疏松癥(T分數為-2.5或更低) (n=63)。按照神經肽Y濃度分為高濃度(<200 ng/L)、中等濃度(200～250 ng/L)及低濃度(>200 ng/L)3組。

1.3 統計學分析

通過用于Windows的社會科學統計軟件包19.0(SPSS Inc.，Chicago，IL)分析數據。參數測試應用于顯示正態分布的數據，非參數測試應用于非正態分布的數據。Pearson的r用于計算相關系數。數據表示為均數±SD或中位數(四分位數間距)，視情況而定。P<0.05或更低概率相關的差異表示在統計學上有差異。

2 結果

2.1 受試者一般臨床資料

共有192名絕經后婦女符合該研究的納入標準。在192例患者中，平均年齡為(57.8±8.9)歲(45～85歲)；平均絕經年齡為(45.4±5.4)歲(40～66歲；國內平均絕經年齡為46歲)；平均BMI為(29.2±4.9) kg/m2(19～42.2 kg/m2)。平均NPY為(244.4±32.5) ng/L；腰椎的平均BMD值為(0.84±0.13) g/cm2，股骨頸的BMD值為(0.73±0.11) g/cm2。根據測量的BMD值的人口統計學參數和實驗室結果見表1。關于人口統計學參數，例如絕經年齡、TSH、鈣、磷、白蛋白、TSH和25-羥基維生素D水平無顯著差異。但是組間年齡、血清NPY和 PTH水平和BMI有顯著差異(P<0.05)。

表1 根據骨密度分組的人口統計參數和生化實驗室結果Table 1 Demographic parameters and biochemical laboratory results in the groups according to bone mineral density values

2.2 根據NPY水平分組參數變化

根據NPY水平分類的BMI和測量的BMD值見表2。三組的BMI、年齡、腰椎、股骨總數、股骨頸、轉子間、內轉子間和Ward’s三角的BMD值均發現顯著差異(P<0.05)。

表2 根據NPY水平分組中的體重指數和骨密度比較Table 2 Comparison of body mass index and bone mineral density values among groups categorized according to NPY levels

2.3 NPY和其他參數的相關性

校正年齡、BMI后，相關性分析顯示血清NPY水平與患者年齡、BMI呈現顯著正相關(P<0.05)，與不同部位的BMD值之間均有顯著負相關性(P<0.05)，見表3。

表3 NPY水平與年齡、體重指數和骨密度值之間的相關性

3 討論

骨質疏松癥是一種普遍性的骨骼疾病，其特征是骨骼強度受損和骨脆性增加；隨著全球人口的老齡化，骨質疏松癥已成為嚴重的社會和公共衛生問題。根據世界衛生組織規定，骨質疏松癥的診斷標準是身體任何部位的T評分低于2.5標準差(SD)。目前，有研究報道全世界約有2億人患有骨質疏松癥，其發病率已在所有常見疾病中躍升至第7位，患病率高達58%[5]。隨著中國人口的老齡化[5]，并且由于年齡是骨質疏松癥的主要危險因素之一[6]，因此骨質疏松癥對公共健康的威脅在中國變得越來越重要[6]。研究表明，性別、年齡、體重減輕和體重指數降低與骨質疏松癥有關[7]。骨質疏松癥嚴重影響老年人的生活質量，骨質疏松癥最嚴重的并發癥是骨折。與骨密度正常的女性相比，骨質疏松的女性骨折率增加了4.03倍[7]，此外，老年人的骨質疏松性骨折與死亡率增加。因此早期識別早期治療對這類疾病至關重要。

神經肽Y(NPY)是NPY家族的成員，包括肽YY和胰多肽，被發現參與中樞神經系統的食欲反應[3]。越來越多的證據表明，外周組織來源的NPY信號成分對各種組織的代謝和重塑活動有貢獻[8]。在體外，觀察到在BMP2存在的情況下，NPY受體干擾可以增加C2C12成肌細胞培養的成骨活性[9]。Y1受體信號阻斷促進了骨髓間充質干細胞的成骨譜系承諾和礦化能力[10]。除了骨骼新陳代謝和重塑，NPY信號成分還調節能量消耗、脂肪生成和脂肪組織形成。外源性NPY可促進3T3-L1脂肪細胞的造脂反應[8]，并抑制胰島素對3T3-L1脂肪細胞葡萄糖摻入的促進作用；觀察到NPY受體激活可以促進脂肪細胞培養中的脂質積累[11]。然而，NPY對絕經后骨質疏松癥患者骨密度的作用仍不清楚。

本研究發現骨質疏松癥患者的NPY水平明顯高于正常骨密度及骨量較少組；進一步按照NPY水平分組發現NPY水平較高的水平其骨密度卻更低；相關因素分析表明血清NPY水平與不同部位的BMD值之間均有顯著負相關性。本研究的結果和動物模型觀察到相似的結果。NPY水平與骨密度負相關性可能與其作用機制相關。在骨骼動態平衡方面，14～16周齡的NPY基因敲除小鼠表現出高的股骨骨密度和豐富的腰椎骨體積；長期的身體束縛會降低NPY缺陷小鼠的骨骼增強效應；而NPY受體Y1的缺失增加了小鼠的骨獲取和骨小梁厚度[8]。在閉合性骨折模型中，缺乏NPY受體Y1的小鼠的愈傷組織形成率低，患脛骨的愈合延遲[12]。重組NPY治療可增加人骨髓間充質干細胞的成骨分化[13]。這些動物研究表明體內NPY水平會損傷骨修復和降低骨量，而NPY降低會增加骨量和改善骨修復療效。

當然本研究存在一些局限性。本研究的患者人數相對較少，年齡較大，且該研究是一項橫斷面研究。為了確定NPY水平與BMD的關聯，應進行進一步的大規模前瞻性研究。研究發現NPY水平與年齡之間有顯著關聯。然而，這些之間的機制仍不清楚，需要有大量患者的隨機對照研究來充分解決這個問題。此外，需要進一步的研究來確定NPY水平對老年或者其他繼發性骨質疏松癥的影響。

總之，NPY水平升高與絕經后骨質疏松癥患者的骨密度的降低和年齡和BMI增加等有關。