短期大劑量糖皮質激素治療對骨轉換指標、骨密度和骨小梁評分的影響

陳康 陳升浩 李克乾 李磊 易劍華

湖北醫藥學院附屬隨州醫院(湖北省隨州市中心醫院)骨科, 湖北 隨州 441300

糖皮質激素(glucocorticoid,GCs)由于其抗炎癥和免疫抑制作用，在臨床實踐中得到了廣泛的應用。據估計[1],有0.5%～0.9%的人使用過GCs，但GCs的使用有許多副作用。長期服用GCs是骨丟失的危險因素，是繼發性骨質疏松最常見的原因[2-3]。GCs所致骨質疏松的發病機制是多因素的。在長期GCs使用者中，骨丟失的主要機制是由于成骨細胞介導的成骨受損和骨形成減少，特別是在早期階段；GCs也刺激破骨細胞的形成和增強其活性,導致骨吸收增強，最終出現骨量丟失[4-5]。骨丟失不是線性的,在治療早期表現的更為明顯，然后隨著時間的推移而減緩?？傊?，長期使用GCs出現骨丟失是一個眾所周知的問題，但對短期大劑量使用GCs對骨骼的影響卻知之甚少。本研究選擇需要進行大劑量GCs(>1.5 g/d)靜脈注射治療的Graves眼病患者(沒有伴發的骨骼疾病)，并前瞻性地收集了相關資料，檢測和分析患者血清骨代謝指標、骨密度(bone mineral density,BMD)和骨小梁指數(trabecular bone scores,TBS)的改變,以評估這種特定GCs治療方案對骨健康的影響。

1 材料和方法

1.1 研究方案

本研究納入2017年1月至2018年4月在湖北醫藥學院附屬隨州醫院進行診治的依照EUGOGO標準[6]診斷為重度活動期Graves眼病的33例患者(女性19例，男性14例，年齡40～60歲，中位年齡49歲)。中位體質量指數(body mass index, BMI)為24.5 kg/m2(19.1～37 kg/m2)。所有患者在開始靜脈GCs治療后均恢復正常。排除標準如下：患有甲減、維生素D降低、影響骨骼的急慢性疾?。磺?個月接受過已知影響骨代謝的藥物治療；吸煙者(超過10支/d)、酗酒者、孕婦、處于更年期(過去5年內)；患有骨質疏松性骨折或有此家族病史。

1.2 方法

甲基強的松(輝瑞公司生產，40 mg/支)推薦劑量為0.5 g/周，連續6周，以后每周0.25 g，連續6周(累積劑量4.5 g)。分別于治療前、治療后1周、開始GC治療后第1、3、6、12個月采血進行骨代謝指標分析。所有病例均在07：30～10：00采集樣本。采用化學發光酶聯免疫法分析血清I型膠原羧端端肽(CTX)、氨基端I型膠原前肽(P1NP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、甲狀旁腺素(PTH)和25羥維生素D (VD)的水平；參考變異系數(CV)：BALP為4%～6%、CTX為2%～7%、P1NP為2%～4%、PTH為3%～6%、VD為4%～7%；檢測的試劑盒均由德國羅氏公司提供。使用Hologic QDR2000型骨密度儀在基線、6個月和12個月后進行腰椎(L1～4)和髖部骨密度(BMD)及腰椎骨小梁分數(TBS)檢測。數據記錄為骨密度(g/cm2)和T值。對于所有受試者，TBS和BMD都是使用快速陣列成像模式獲得的，因為程序執行得更快，涉及的輻射劑量更低，同時確保了與陣列模式相同的性能[7]。TBS按照制造商推薦的標準分析程序進行：使用Insight軟件(版本1.8.0.0)根據DXA腰椎圖像進行計算。所有的測量均由同一個操作員進行。

1.3 統計學分析

所有檢測的結果均使用中位數表示；GCs治療過程中指標的變化使用Friedman或Wilcoxon試驗進行評估。在所有試驗中，P<0.05表示比較差異有統計學意義。所有均數均使用SPSS 19.0統計軟件進行分析。

2 結果

研究人群的基線臨床和密度特征見表1。

表1 研究人群的人口統計學、臨床數據和基線密度測量結果

在6個月和12個月時，腰椎、全髖或股骨頸骨密度及腰椎TBS沒有變化(表2)。

治療期間未發現VD有顯著改變(表3)。CTX水平在開始治療后1個月(第三次劑量為0.5 g甲基強的松后)顯著下降，基線和1個月時的中位數分別為197.5 pg/mL和85.9 pg/mL，這意味著CTX比基線降低49.31%(P=0.019 5)。通過后續檢測，3個月時CTX恢復到基線水平 (中位數為181.2 pg/mL，比前一次測量上升了95.84%，但沒有統計學意義，P=0.160)。然后CTX在12個月時達到峰值，雖然沒有達到顯著水平，但仍高于基線水平(12個月時的中值為233.7 pg/mL，較基線水平上升了22.15%，P=0.278)。

在整個研究期間，其他骨代謝標志物的變化趨勢被繪制出來，但沒有出現明顯的變化(圖1)。P1NP與基線水平(至治療后12個月)相比略有下降(P<0.05)，且在12個月時最為明顯(基線時為81.4 μg/L，12個月時為52.9 μg/L)，下降22.12%。

在整個研究過程中，PTH基本沒有改變，盡管研究結束時其水平高于基線水平(基線為18.6 ng/L，12個月時為26.4 ng/L，上升了33.25%)。BALP也基本保持不變，僅在開始治療后略有下降，12個月時的終值略高于基線(中位數為13.47%)。

圖1 GCs給藥對骨代謝生化參數的影響Fig.1 The effect of GCs administration on the biochemical parameters of bone metabolism注：在基線、1周和治療開始后第1、3、6、12個月，測量VD、BALP、PTH、PINP和CTX水平。紅色虛線表示使用甲基強的松劑量第6周，黑色虛線表示停藥第12周。

表2 研究人群的基線、6個月和12個月的骨密度測定結果

表3 研究人群的生化結果、中位數

3 討論

骨重建分為兩個階段：骨吸收和骨形成。簡單地說，在一個持續4～6周的階段，破骨細胞去除骨組織，形成骨吸收空洞，骨分解產物釋放到血液中。隨后就是骨形成階段，在這個階段，成骨細胞用新骨填充這些空洞(釋放骨形成標志)，然后新生骨組織進行礦化。骨形成的整個過程總共需要4～5個月[8]。CTX和P1NP分別被認為是骨吸收和骨形成的參考指標[9]。CTX是Ⅰ型膠原降解的產物，對骨具有特異性。P1NP是Ⅰ型前膠原裂解后產生的衍生物，主要來源于骨[8]。已知糖皮質激素治療可抑制骨形成，在本研究中，這反映在P1NP水平的快速降低，即使在GCs停藥后仍保持低于基礎水平。本研究未發現VD改變顯著，表明短期大劑量使用GCs對血清VD影響不明顯。

GCs對骨吸收的影響尚不明確[10]。在之前的研究中，CTX在每天服用60 mg潑尼松1周后下降，但即使是較低劑量(潑尼松每天10 mg，超過1周)也會使CTX水平降低10%[11]。Ton等[10]在對絕經后婦女進行的一項對照試驗中，每天服用5 mg潑尼松，持續6周，在開始治療4周后發現CTX顯著降低。本次研究結果證實了上述研究中關于低劑量GCs對骨骼的短期影響結果[10]，在治療4周后觀察到CTX水平顯著降低。即使繼續治療，CTX在3個月后也恢復到基線水平。這可以反映出骨骼適應潑尼松劑量的變化(6周后，從0.5～0.25 g/周或從0.25 g/周變為無)。中位值在12個月時(上升22.15%)高于基線，表明轉換率略高，這與長期GCs治療停藥后GCs對骨的影響可逆性的證據相一致[12]。

本研究觀察到患者BALP水平在整個研究期間保持不變，證實了之前的報告[13]。其原因可能在于GCs對骨骼的作用機制，或者可能是BALP基因不直接受GCs影響[14]。至于GCs對BMD水平的影響，本研究中的受試者在6個月和12個月時的BMD與其基線水平沒有差異。同樣，此次數據與Dovio等[13]先前報告的一致，他們發現在10 d內給予15 mg/kg甲基強的松治療多發性硬化患者后6個月內其BMD沒有變化。本研究觀察了更長時間內藥物停用是否會產生任何影響。因此也檢查了12個月的BMD，結果顯示和基線及6個月時仍然沒有顯著差異。同時本研究還觀察了短期高劑量GCs是否會影響骨微結構，結果顯示患者在6個月和12個月時其TBS沒有變化，表明用于臨床的短期大劑量GCs治療方案不會對骨礦物質含量或骨微結構產生負面影響。

當然，本研究也存在一定的局限性。首先，盡管短期大劑量使用GCs未發現會對骨骼健康產生顯著的影響，但是本研究納入的樣本包括絕經前和絕經后的女性以及男性，且年齡范圍較廣，因此很難保證本研究結果的推廣應用；其次樣本量較少且為同一家醫院研究所得結果，很難保證適合所有人種和不同年齡段的患者?？傊?，短期高劑量GCs治療僅顯示出對骨轉換標志物的短暫影響，并沒有引起BMD或TBS的任何顯著降低。由于樣本量不足，需要進一步的研究來證實此次研究結果。