葡萄糖目標范圍內時間作為血糖管理指標的研究進展

任彩琴?馮亞莉?劉佼?何繼瑞

【摘要】 在糖尿病患者的管理中，血糖監測是了解血糖控制情況的根本，血糖水平則是評估治療個體反應及安全性的關鍵。血糖監測技術在不斷發展，用于評價血糖管理效果的指標也逐漸增多。葡萄糖目標范圍內時間是新興血糖評價指標，因其可為臨床醫師及患者提供更多有關血糖管理方面的信息而備受關注。目前，葡萄糖目標范圍內時間與糖尿病并發癥及其他血糖管理指標相關性方面的探討相對較多，因此，該文擬對相關研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 目標范圍內時間;糖尿病;血糖管理指標

Research progress on time in glucose target range as an indicator of blood glucose management Ren Caiqin， Feng Yali， Liu Jiao， He Jirui. Department of Geriatric， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， He Jirui， E-mail： hjrlzys63@ 163. com

【Summary】 In the management of patients with diabetes mellitus， blood glucose monitoring is the basis for understanding blood glucose control. The blood glucose level is the key to evaluating individual response and safety of treatment. Blood glucose monitoring technology is constantly developing， and the indicators used to evaluate blood glucose management are becoming more diverse. The time in the glucose target range （time-in-range， TIR）， as an emerging evaluation index for blood glucose， has attracted widespread attention since it can provide clinicians and patients with more insights on blood glucose management. At present， the correlation between TIR， and diabetes mellitus-induced complications and other blood glucose management indicators has been extensively studied. Therefore， research progress on the TIR as a blood evaluation indicator was reviewed in this article.

【Key words】 Time-in-range;Diabetes mellitus;Blood glucose management

糖尿病是一種復雜的慢性代謝性疾病，已成為世界范圍內常見的公共衛生問題之一[1]。我國糖尿病患病率高達10.9%，是全球糖尿病患病人數最多的國家[2]。糖尿病并發癥可累及機體各個系統，嚴重影響該病患者的生活質量，造成巨大的社會經濟負擔。隨著醫學界對糖尿病人群個體化、精細化管理的重視，以及血糖監測技術的不斷進步，可供臨床醫師及患者選擇的血糖監測方法和評價指標也有了突破性的進展。有調查顯示，對1型糖尿病和使用胰島素的2型糖尿病患者來說，葡萄糖目標范圍內時間（TIR）對日常生活的影響比GHbA1c更重要，TIR作為新興的血糖管理指標，因其以簡單、直觀的方式呈現血糖水平而受到醫患越來越多的關注，被認為有可能超越GHbA1c，成為評價治療效果與血糖控制情況的“潛力”指標[3-4]。目前，針對TIR與糖尿病并發癥、其他血糖管理指標相關性的探討相對較多，基于此，筆者將對TIR作為血糖管理指標的臨床效用價值作一綜述。

一、TIR出現的背景

在糖尿病群體的管理中，血糖監測是了解血糖水平的根本，也是評估治療的個體反應及安全性的關鍵。目前，臨床上常用的權衡血糖水平的方法有檢測GHbA1c、自我血糖監測（SMBG）及持續血糖監測（CGM） [5]。GHbA1c通常反映機體過去8 ～ 12周的平均血糖水平，是一種重要的間接血糖管理指標，臨床醫師常用GHbA1c來衡量治療的有效性，并預測糖尿病相關并發癥的發生風險。但GHbA1c會受到如貧血、血紅蛋白病、妊娠、尿毒癥、血液透析、乙醇和阿司匹林等因素的影響[4]。SMBG則反映即時血糖情況，對夜間血糖數據的獲取存在局限性。CGM通過監測細胞間液的葡萄糖水平進而監測機體血糖情況，每1 ～ 5 min自動檢測1次葡萄糖數值，可連續監測3 ～ 14 d，將患者連續、更豐富的血糖水平信息呈現給臨床醫師，由此而衍生的TIR使醫務工作者對GHbA1c以及SMBG無法覆蓋的血糖漂移程度、夜間血糖水平等有更詳細的了解[5]。

二、TIR的概念及監測方法

葡萄糖目標范圍時間涵蓋了TIR、高于目標范圍時間（TAR）及低于目標范圍時間（TBR）。2017年《CGM臨床應用國際專家共識》推薦將TIR作為CGM標準報告的主要指標之一，并對TAR和TBR進行了等級的細化，這有助于臨床醫師作出更加精準的判斷、及時應對診治過程中出現的低血糖、高血糖事件[6]。其中，TIR指的是血糖水平落在目標范圍內（通常為3.9 ～ 10.0 mmol/L）的時間或次數（SMBG監測所得）占總監測時間或次數的百分比[7]。對于糖尿病合并妊娠這一特殊糖尿病群體，依據該類患者血糖水平特點及相關研究所得的較為安全的血糖水平，將該類患者的血糖目標設定為3.5 ～ 7.8 mmol/L [7-9]。對1型糖尿病和2型糖尿病患者而言，其血糖目標上限值高于非糖尿病者血糖水平高值，與所建議的糖尿病患者餐后血糖峰值上限一致[10]。由此可見，TIR的血糖水平范圍是切合臨床的。2019年， 國際糖尿病先進技術與治療大會（ATTD）對不同類型糖尿病患者的葡萄糖目標范圍時間定義做出了建議（表1），但因不同患者健康狀況、對血糖的耐受程度等存在差異，不同患者的個體化管理也是不容忽視的[7]。隨后，2020年美國糖尿病學會（ADA）也推薦將TIR作為糖尿病患者血糖管理的指標[10]。

在糖尿病控制和并發癥實驗中，7點SMBG曲線與TIR的分析證實了SMBG是獲取TIR的可行方式[11]。SMBG計算TIR的檢測頻次至少為7次（3餐前后+睡前） [12]。SMBG價格相對低廉、操作簡單，仍是臨床廣泛使用的血糖監測方法，但目前針對由SMBG獲取TIR方面的研究仍較少。CGM數據覆蓋更為全面，有研究者發現CGM 10 ～ 14 d的數據可以很好地反映近3個月的血糖水平，并建議使用最少10 d（或14 d的70%）數據，以計算更準確的TIR，因此CGM被認為是計算TIR的最佳工具[3， 12-13]。

三、TIR作為臨床試驗終點有效性的探究

1. TIR與糖尿病血管并發癥

國內一項臨床研究顯示，由CGM數據獲取的TIR，與各階段糖尿病視網膜病變（DR）顯著相關[14]。隨后，該研究團隊還探討了CGM所得的TIR與糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度（CIMT）的相關性，得出TIR每增加10%，CIMT異常風險降低6.4%，且無論微血管并發癥的狀況如何，TIR與CIMT的關系仍顯著相關[15]。有研究表明，下肢動脈病變越嚴重者，頸動脈病變等級越高，且兩者均與心腦血管疾病的發生相關，此結果也為TIR預判心腦血管疾病的發生提供線索[16]。Beck等[11]使用SMBG方式監測7點血糖，通過隨訪評估，發現TIR每降低10%，DR進展的危險率增加64%，微量蛋白尿進展的危險率增加40%。可見，不論是由CGM還是SMBG獲得的TIR，均與糖尿病血管并發癥相關。

2. TIR與神經病變的相關性

糖尿病神經病變是糖尿病最常見的并發癥之一，其繼發并發癥可嚴重降低患者的生活質量。一項對TIR與心血管自主神經病變（CAN）關系的研究顯示，CAN越嚴重者TIR越低，且兩者相關性獨立于GHbA1c及血糖變異性（GV）[17]。既往探討GV與糖尿病周圍神經病變（DPN）關系的研究表明，GV可破壞周圍神經結構，并誘導中樞神經病變[18]。近期有研究顯示，TIR每降低10%，發生DPN的風險增加25%，這表明了改善血糖在預防DPN中的重要性[19]。目前，對TIR與腦神經病變、急性疼痛性神經病變關系的研究尚未見報道。

3. TIR與糖尿病合并妊娠

針對TIR與糖尿病合并妊娠的報道目前仍較少。有研究表明與SMBG相比，實時動態血糖監測（rt CGM）使用者在妊娠中晚期，TIR增長5% ～ 7%，發生大胎齡兒及不良新生兒結局（肩難產、新生兒低血糖、入院24 h內入新生兒重癥監護中心）的概率將減半[8]。Kristensen等[20]對1型糖尿病合并妊娠者的研究也印證了上述觀點，并表示糖尿病合并妊娠者使用CGM，前3個月的血糖水平改善最為理想，TIR漲幅約為15%，且TBR減少程度最大，而孕中期及孕晚期改善較弱。可見，用TIR來評估糖尿病合并妊娠者血糖水平及新生兒結局是可行的。

4. TIR與重癥患者預后

關于TIR與重癥患者預后的關系也是值得我們關注的。有研究顯示，無論患者是否患有糖尿病，TIR > 80%與危重患者病死率降低獨立相關[21]。一項針對心臟手術術后患者的研究顯示，無論是否患有糖尿病，TIR（6.0 ～ 8.1 mmol/L） < 80%的個體，傷口感染率、機械通氣時間、ICU住院時間顯著差于TIR > 80%者[22]。上述研究均設立了非糖尿病患者為對照組，還設定了較目前定義的TIR更窄的血糖區間及更高的目標時間范圍，因此，我們認為可以通過了解TIR與危重癥患者有創治療的關系，預測危重患者預后、盡早權衡并完善治療。

綜上所述，TIR與微血管、大血管及神經病變等并發癥的相關性，均體現了其作為臨床實驗終點的效用價值，也為TIR對糖尿病遠期并發癥（包括腦血管疾病）、危重患者預后預測價值的更深入剖析提供了證據基礎。有研究者指出rt CGM和8點SMBG所得的TIR具有可比性，分別為49%和50%，而另一項研究卻表示間歇CGM和rt CGM獲取的TIR存在顯著差異[23-24]。可見，用既定的TIR標準去衡量不同監測手段所得的TIR，可能具有相應的局限性，但將不同監測方式所得的TIR進行協調、對每種監測手段均設定標準化的TIR均具有很大的挑戰性。

四、TIR與其他血糖評價指標的相關性

有研究表明，TIR和TAR與GHbA1c有很強的相關性，另有研究者通過分析不同葡萄糖分布模型，得出當平均血糖在6.7 ～ 11.1 mmol/L時，TIR對平均血糖及GHbA1c具有可預測性，且幾乎呈線性理論關系[25-26]。常規血糖測量方法獲得的TIR為50%，所對應的GHbA1c值為8.0%，70%的TIR與7.0%的GHbA1c相當[27]。雖然不同的研究所得的TIR與GHbA1c的相關性存在一定差異，但CGM所得65% ～ 70%的TIR與7.0%的GHbA1c水平相當這一觀點卻基本一致。有研究顯示，10%的TIR變化，相當于GHbA1c變化0.8% （9 mmol/L）[27]。而TIR不能有效估計TBR的結論對我們在臨床實踐過程中是否需要結合2個或多個指標，結合哪些指標更有助于全面了解血糖水平奠定了研究基礎[27]。上述論點均為TIR的臨床使用、科研進展提供了有力證據，但TIR與其他血糖管理指標更確切的關系，可能受影響因素較多，還需要我們不斷探索，為更加全面地了解血糖水平提供更多思路。

五、TIR在臨床應用中的限制性及影響因素

國外一項研究顯示，與正常或高收入人群比較，低收入人群CGM的使用率更低，該研究團隊倡導將CGM的醫療支持擴大到低收入人群[28]。目前，糖尿病患者主要的血糖監測方式仍然為SMBG，這可能與CGM價格相對昂貴、醫保納入范圍、較高的管理技能、患者接受程度等相關，這也間接反映出TIR在臨床工作中的受重視程度仍需提高。血糖監測方法不同以及CGM的類型、工廠校準、用戶校準、評估程序、異物反應、佩戴時間和醫患執行能力等，均為影響TIR結果準確性的因素[23-24， 29-30]。

六、總結與展望

綜上所述，TIR在臨床診療過程中對糖尿病患者并發癥、重癥患者預后的預測，以及與其他血糖管理指標的關系均反映了其在糖尿病患者管理中的效用價值，在眾多血糖評價指標中，TIR以更直觀、更簡單的方式呈現血糖水平，更易于被患者理解。隨著對CGM指標和動態葡萄糖圖譜報告的標準化執行、不同血糖評價指標的結合以及用更清晰的可視化方式呈現血糖水平，TIR在臨床診療中的價值可能會獲得更多的肯定[7-8]。在未來，我們仍需要不斷探討對SBMG如何更大程度地模擬TIR所需的數據、CGM系統傳感器與機體免疫反應、TIR效益成本、不同評價指標協調轉化等方面的問題，TIR與糖尿病并發癥的相關性及其對患者治療的指導意義還需要大量前瞻性研究去闡明，TIR在糖尿病患者個體化、精細化管理中的更高價值值得期待。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-10-13）

（本文編輯：洪悅民）