結直腸黏液腺癌術后患者的預后影響因素分析

黃慶?鄒旻紅?蔣葉?李旺林?曹杰

【摘要】目的 探討結直腸黏液腺癌（MA）術后患者的預后影響因素。方法 收集結直腸MA根治性手術病例81例。使用Kaplan-Meier法分析無病生存期（DFS）和總生存期（OS），單因素和多因素Cox分析結直腸MA術后患者的預后影響因素。結果 結直腸MA、結腸MA、直腸MA的5年無瘤生存率分別是55%、57%和47%;5年總生存率分別為60%、62%和51%。單因素Cox分析發現T4（HR = 2.174）、N2（HR = 3.592）、TNM Ⅲ期（HR = 2.435）、糖類抗原199（CA199） ≥34 U/ml（HR = 3.330）為結直腸MA患者DFS的危險因素;手術時間> 200 min（HR = 2.594）、T4（HR = 2.465）、N2（HR = 5.413）、TNM Ⅲ期（HR = 3.275）、CA199≥34 U/ml（HR = 4.150）和癌胚抗原（CEA）≥5 ng/ml（HR = 2.636）為結直腸MA患者OS的危險因素。多因素Cox分析顯示，N2和CA199 ≥34 U/ml是結直腸MA預后的危險因素，N2的DFS和OS的HR分別為2.763和4.113，CA199≥34 U/ml的DFS和OS的HR值分別為2.560和2.948。分層分析發現，N2（HR = 5.628）是結腸MA患者DFS的危險因素，N2（HR = 7.547）和CA199 ≥ 34 U/ml （HR = 2.947）是結腸MA患者OS的危險因素;行輔助化學治療是直腸MA預后的保護因素，DFS和OS的HR值分別為0.063和0.182（P均< 0.05）。結論 N2分期、CA199≥34 U/ml是結直腸MA術后預后的獨立危險因素，輔助化學治療是直腸MA術后患者預后的保護因素。

【關鍵詞】結直腸癌;黏液腺癌;預后;根治性手術

Analysis of prognostic factors in patients with colorectal mucinous adenocarcinoma after radical surgery Huang Qing， Zou Minhong， Jiang Ye， Li Wanglin， Cao Jie. Department of General Surgery， Guang-

zhou First Peoples Hospital， the Second Affiliated Hospital of South China University of Technology， Guangzhou 510180， China

Corresponding author， Cao Jie， E-mail： czhongt@ 126. com

【Abstract】Objective To explore the prognostic factors of patients with colorectal mucinous adenocarcinoma （MA） after radical surgery. Methods Eighty-one patients with colorectal MA undergoing radical surgery were recruited. Disease-free survival （DFS） and overall survival （OS） were analyzed using the Kaplan-Meier method. The prognostic factors? of patients with colorectal MA were identified by using univariate and multivariate Coxs regression analyses. Results The 5-year DFS of colorectal MA， colonic MA and rectal MA were 55%， 57% and 47% respectively. The 5-year OS were 60%， 62%， 51%， respectively. Univariate Coxs regression analysis found that T4（HR = 2.174）， N2（HR = 3.592）， TNM stageⅢ（HR = 2.435）， CA199≥34 U/ml（HR = 3.33） were the risk factors for DFS of patients with colorectal MA. The operation time > 200 minutes （HR = 2.594）， T4 （HR = 2.465）， N2 （HR = 5.413）， TNM stage Ⅲ （HR = 3.275）， CA199≥34 U/ml（HR = 4.150） and CEA≥5 ng/ml（HR = 2.636） were the risk factors for OS of colorectal MA patients. Multivariate Coxs regression analysis demonstrated that N2 and CA199 ≥ 34 U/ml? were the risk factors for the prognosis of colorectal MA patients. The HR of DFS and OS for N2 were 2.763 and 4.113. The HR of DFS and OS for CA199≥ 34 U/ml were 2.560 and 2.948. Stratified analysis revealed that N2（HR = 5.628）was the risk factor for DFS of colonic MA. N2（HR = 7.547） and CA199 ≥ 34 U/ml （HR = 2.947） were risk factors for OS of colonic MA. Adjuvant chemotherapy was a protective factor for the prognosis of rectal MA patients， the HR of DFS and OS were 0.063 and 0.182 （both P < 0.05）. Conclusions N2 stage and CA199≥34 U/ml are the risk factors for clinical prognosis of patients with colorectal MA. Adjuvant chemotherapy is a protective factor for clinical prognosis of patients with rectal MA.

四、結腸MA的預后影響因素分析

單因素Cox分析發現N2（HR = 5.628）、 TNM Ⅲ期（HR = 4.203）、CA199≥34 U/ml（HR = 3.300）是結腸MA患者DFS的危險因素（P均< 0.05）;手術時間> 200 min（HR = 2.574）、N2（HR?= 10.233）、TNM Ⅲ期（HR = 3.275）、CA199≥34 U/ml（HR = 4.650）和CEA≥5 ng/ml（HR = 2.844）是結腸MA患者OS的危險因素（P均< 0.05）。

多因素Cox分析發現N2[HR（95%CI）= 5.628（2.205 ～ 14.362）]是結腸MA患者DFS的危險因素;N2[HR（95%CI）= 7.547（2.083 ～ 27.347）]和CA199≥34 U/ml[HR（95%CI）= 2.947（1.177 ～ 7.380）]也是結腸MA患者OS的危險因素（P均< 0.05）。

五、直腸MA的預后影響因素分析

單因素和多因素Cox分析發現輔助化學治療是直腸MA患者DFS和OS的保護因素，DFS和OS的HR （95%CI） 分別為0.063 （0.011 ～ 0.353）和0.182（0.050 ～ 0.663），P均< 0.05。

討論

MA作為一種結直腸癌的特殊病理類型，占原發性結直腸癌的比例為5% ～ 15%，亞洲人群占比更低，通常為5%左右。MA與腺癌有諸多不同點，如趨于年輕化、近端好發、容易發生腹膜和遠處轉移、對化學治療敏感性差，但目前治療方法仍然按腺癌的治療指南，因此結直腸MA的治療仍然具有爭議。有學者建議結直腸MA的治療需單獨考慮[3]。

我們收集了2009至2018年廣州市第一人民醫院81例分期為Ⅰ ～ Ⅲ期的結直腸MA根治性手術患者，分析其預后影響因素，為MA的治療和隨訪提供依據。我們發現結直腸MA在我院占比為5%，男女比例沒有差異，右半結腸占比較高（42%），這與既往研究的結果相似[9]。我們還發現結直腸MA、結腸MA、直腸MA的5年無瘤生存率分別是55%、57%和47%;5年總生存率分別為60%、62%和51%。有研究顯示MA的5年OS低于結直腸癌總體5年OS，據報道結直腸癌的5年OS是73.87%，明顯高于我們結直腸MA的5年OS[10-11]。我們認為原因可能是結直腸MA的預后更差、我們收集的MA病理分期更高或其他方面等原因。

結直腸MA術后的預后影響因素很多，研究顯示年齡和女性是MA預后的影響因素，術前高血壓、糖尿病、冠心病病史對手術有一定影響，手術的質量決定患者恢復的情況[8]。而我們的研究顯示年齡和性別并不影響結直腸MA的預后，既往病史（高血壓、糖尿病、冠心?。┮膊⑽从绊懙浇Y直腸MA的預后。

微創手術是結直腸外科發展的方向，目前腹腔鏡手術已經成為結直腸癌治療的標準，但單獨研究MA腹腔鏡治療的文獻較少。我們研究顯示手術方式（腹腔鏡和開放）不是結直腸MA的預后影響因素，提示腹腔鏡治療MA仍然具有優勢。我們的研究顯示出血量（> 100 ml）、術中輸血并非結直腸MA的預后影響因素，但單因素分析顯示手術時間（> 200 min）是結直腸MA的危險因素，我們分析了手術時間> 200 min的病例，發現其中絕大部分病例是腫瘤分期較高，特別是腫瘤局部侵犯較嚴重，導致手術時間延長，我們認為這可能是其中的混雜因素引起。有研究顯示術后并發癥是結直腸癌預后的危險因素，一方面術后并發癥可能影響機體抵御癌癥的免疫能力，另一方面術后并發癥可能影響患者的化學治療情況[12-13]。本研究顯示術后并發癥并未影響結直腸MA的預后。

結直腸癌的病理分期也會影響到結直腸癌預后，但本研究顯示結直腸MA的T4、N2、TNM Ⅲ期是預后的危險因素。其中，N分期對預后影響更大，多因素分析顯示N2是結直腸MA患者DFS和OS的獨立危險因素。因此建議治療結直腸MA患者，如果腫瘤分期高，在常規治療后的隨訪密度應加強或者可嘗試調整化學治療方案（可加入靶向和免疫治療）。術前CA199和CEA水平是結直腸癌術后的預后影響因素，對結直腸癌治療和隨訪有重要參考作用[14-18]。CA199≥34 U/ml是結直腸MA的DFS危險因素，CA199≥34 U/ml和CEA≥5 ng/ml是結直腸MA患者OS的危險因素。多因素分析顯示CA199≥34 U/ml是結直腸MA患者DFS和OS的獨立危險因素。由于本研究中大部分CA199≥34 U/ml的患者，術前的CEA水平都高于10 ng/ml，可能術前CEA水平在比較高的水平才是結直腸MA預后的獨立危險因素。這提示我們在治療MA的時候仍然要注意患者術前的CEA和CA199水平，如果太高可以建議提高隨訪頻率。

結直腸MA對化學治療的敏感性仍然存在爭議，研究顯示晚期結直腸MA對化學治療的敏感性更差，一方面可能是因為MA患者的微衛星不穩定的比率較高，影響其對化學治療的反應[3， 19]。另一方面可能是因為MA高表達拓撲異構酶-1，導致其對氟尿嘧啶化學治療不敏感。本研究中（部分病歷未做微衛星不穩定檢測）20%（6/30）的患者微衛星不穩定，微衛星不穩定患者比率較高。盡管有些學者提出MA對化學治療的敏感性更差，但Hugen（2013年）提出輔助化學治療對MA治療意義重大，我們的研究結果也顯示輔助化學治療是直腸MA患者的保護因素，提示直腸MA患者可以從化學治療中獲益。因此，結直腸MA的輔助化學治療仍然有必要。

我們的研究也存在不足，比如因為MA發病率低，獲取研究樣本較少;同時我們為回顧性研究，可能存在偏倚，希望未來有更大型的前瞻性研究，進一步規范結直腸MA治療和隨診。

綜上所述，N2分期、CA199 ≥34 U/ml是結直腸MA術后患者預后的獨立危險因素，輔助化學治療是直腸MA術后患者預后的保護因素。

參 考 文 獻

[1] Arnold M， Sierra MS， Laversanne M， Soerjomataram I， Jemal A， Bray F. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut，2017，66（4）：683-691.

[2] Bosman FT. WHO classification of tumours of the digestive system. 4th Edition ed. Lyon： IARC Press，2010：134-146.

[3] Hugen N， Brown G， Glynne-Jones R， de Wilt JH， Nagtegaal ID. Advances in the care of patients with mucinous colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol，2016，13（6）：361-369.

[4] Luo C， Cen S， Ding G， Wu W. Mucinous colorectal adeno-carcinoma： clinical pathology and treatment options. Cancer Commun （Lond），2019，39（1）：13.

[5] Catalano V， Loupakis F， Graziano F， Torresi U， Bisonni R， Mari D， Fornaro L， Baldelli AM， Giordani P， Rossi D， Alessandroni P， Giustini L， Silva RR， Falcone A， DEmidio S， Fedeli SL. Mucinous histology predicts for poor response rate and overall survival of patients with colorectal cancer and treated with first-line oxaliplatin-and/or irinotecan-based chemotherapy. Br J Cancer，2009，100（6）：881-887.

[6] Numata M， Shiozawa M， Watanabe T， Tamagawa H， Yama-moto N， Morinaga S， Watanabe K， Godai T， Oshima T， Fujii S， Kunisaki C， Rino Y， Masuda M， Akaike M. The clinicopathological features of colorectal mucinous adeno-carcinoma and a therapeutic strategy for the disease. World J Surg Oncol，2012，10：109.

[7] Li X， Sun K， Liao X， Gao H， Zhu H， Xu R. Colorectal carcinomas with mucinous differentiation are associated with high frequent mutation of KRAS or BRAF mutations， irrespective of quantity of mucinous component. BMC Cancer，2020，20（1）：400.

[8] Emile SH， Magdy A， Elnahas W， Hamdy O， Abdelnaby M， Khafagy W. Predictors for local recurrence and distant metastasis of mucinous colorectal adenocarcinoma. Surgery，2018，1：S0039-6060（17）30879-6.

[9] Li C， Zheng H， Jia H， Huang D， Gu W， Cai S， Zhu J. Prognosis of three histological subtypes of colorectal adeno-carcinoma： A retrospective analysis of 8005 Chinese patients. Cancer Med，2019，8（7）：3411-3419.

[10] Li ZP， Liu XY， Kao XM， Chen YT， Han SQ， Huang MX， Liu C， Tang XY， Chen YY， Xiang D， Huang YD， Lei ZJ， Chu XY. Clinicopathological characteristics and prognosis of colorectal mucinous adenocarcinoma and nonmucinous adenocarcinoma： a surveillance， epidemiology， and end results （SEER） population-based study. Ann Transl Med，2020，8（5）：205.

[11] 周昌明，郭天安，莫淼，袁晶，沈潔，王澤洲，黃丹，朱驥，李心翔，蔡國響，徐燁，蔡三軍，鄭瑩. 以大型單中心醫院登記為基礎的1.37萬例結直腸癌手術患者生存報告. 中國癌癥雜志，2020，30（4）：246-253.

[12] Arnarson ?， Butt-Tuna S， Syk I. Postoperative complications following colonic resection for cancer are associated with impaired long-term survival. Colorectal Dis，2019，21（7）：805-815.

[13] Aoyama T， Oba K， Honda M， Sadahiro S， Hamada C， Mayanagi S， Kanda M， Maeda H， Kashiwabara K， Sakamoto J， Saji S， Yoshikawa T. Impact of postoperative complications on the colorectal cancer survival and recurrence： analyses of pooled individual patients data from three large phase III randomized trials. Cancer Med，2017，6（7）：1573-1580.

[14] Huh JW， Oh BR， Kim HR， Kim YJ. Preoperative carcin-oembryonic antigen level as an independent prognostic factor in potentially curative colon cancer. J Surg Oncol，2010，101（5）：396-400.

[15] Becerra AZ， Probst CP， Tejani MA， Aquina CT， González MG， Hensley BJ， Noyes K， Monson JR， Fleming FJ. Evaluating the prognostic role of elevated preoperative carcinoembryonic antigen levels in colon cancer patients： results from the national cancer database. Ann Surg Oncol，2016，23（5）：1554-1561.

[16] 黃利軍，邵軍，鄭宗珩. 術后術前CEA比值對術前CEA升高結直腸癌患者預后評估的價值. 新醫學，2018，49（12）：873-877.

[17] 陳蕾，姜北海，邸佳柏，張成海，王早早，張楠，邢加迪，崔明，楊宏，姚震旦，蘇向前. 術前檢測癌胚抗原和糖鏈抗原199對結直腸癌Ⅱ～Ⅲ期患者預后的判斷價值. 中華胃腸外科雜志，2015，18（9）：914-919.

[18] Sisik A， Kaya M， Bas G， Basak F， Alimoglu O. CEA and CA 19-9 are still valuable markers for the prognosis of colorectal and gastric cancer patients. Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（7）：4289-4294.

[19] Maisano R， Azzarello D， Maisano M， Mafodda A， Bottari M， Egitto G， Nardi M. Mucinous histology of colon cancer predicts poor outcomes with FOLFOX regimen in metastatic colon cancer. J Chemother，2012，24（4）：212-216.

（收稿日期：2020-10-12）

（本文編輯：楊江瑜）