傅 菁 許銀燕

南京醫科大學附屬婦產醫院（南京市婦幼保健院）藥學部，江蘇南京 210004

重度子癇前期包括子癇是孕產期死亡的主要原因之一，并可能進展為多器官功能損傷。硫酸鎂屬于國家基本藥物，用于預防子癇前期發生子癇和控制子癇再發的療效已得到臨床驗證，但硫酸鎂應用還存在諸多問題，限制了其臨床使用[1-2]。一項涵蓋15 個國家共147 個醫療機構的調查顯示，重度子癇前期硫酸鎂預防治療只有26.4%機構符合世界衛生組織（WHO）推薦的標準方案[3-4]。國內硫酸鎂在重度子癇前期患者中血鎂濃度達標率僅有44.1%[5]，硫酸鎂真實臨床世界應用存在復雜性[6]。本研究通過分析硫酸鎂使用過程中存在的問題，制訂改進措施，前瞻性開展藥學監護，評價藥學干預效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年7 月—2017 年6 月南京醫科大學附屬婦產醫院（以下簡稱“我院”）收治的重度子癇前期患者（對照組）178 例的基本資料、妊娠結局和硫酸鎂用藥方案等信息，其中24 例為妊娠32 周內分娩患者。2017 年7 月—12 月制訂藥學監護計劃。2018 年1 月—12 月入院的重度子癇前期患者185 例納入干預組，記錄藥學干預結果，其中31 例為妊娠32 周內分娩患者。納入標準：診斷為重度子癇前期的患者，住院期間終止妊娠，胎兒存活。排除標準：輕度子癇前期患者，存在硫酸鎂使用禁忌證如重癥肌無力、肺水腫。

1.2 藥學監護方案

①對臨床醫師進行宣教：重度子癇前期患者，產前、產時和產后均需要使用硫酸鎂。硫酸鎂用藥前評估患者腎功能，腎功能不全（肌酐>106 μmol/L）的女性應接受標準負荷劑量，但應減少維持劑量，并測定血清鎂水平。②對護士、患者及家屬進行藥學宣教：用藥開始后每2 小時進行1 次鎂毒性的臨床評估：膝腱反射存在；呼吸≥12 次/min；尿量≥100 mL/4 h（即≥600 mL/d）[7-8]。③臨床藥師藥學服務：硫酸鎂用藥前評估患者腎功能，用藥期間進行臨床評估，監測不良反應。

1.3 觀察指標

觀察及比較兩組入院時基本資料；比較兩組產前、產后及妊娠32 周內分娩患者硫酸鎂使用情況，治療方案及妊娠結局。

1.4 統計學方法

所得數據均采用SPSS 25.0 版統計學軟件進行統計處理。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數）[M(P25，P75)]表示，采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者入院時基本資料比較

兩組年齡、妊娠次數、既往分娩次數、初次妊娠、妊娠胎數、妊娠高血壓綜合征病史、家族高血壓史及入院妊娠時間比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者硫酸鎂使用情況及治療方案比較

干預組硫酸鎂總體使用人數、產前硫酸鎂使用人數、產后硫酸鎂使用人數、產前及產后硫酸鎂同時使用人數均多于對照組，差異有統計學意義 （P ＜0.05）。見表2。兩組產前硫酸鎂維持日劑量及維持用藥時間、產后硫酸鎂用藥時間、產前及產后用藥總時間、鎂離子監測例數及水平比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表1 兩組患者入院時基本資料比較

表2 兩組患者硫酸鎂使用情況比較（例）

表3 兩組患者硫酸鎂治療方案比較（）

表3 兩組患者硫酸鎂治療方案比較（）

2.3 兩組妊娠32 周內分娩患者硫酸鎂使用情況比較

干預組產前硫酸鎂使用人數多于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；兩組硫酸鎂使用人數比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組妊娠32 周內分娩患者硫酸鎂使用情況比較（例）

2.4 兩組患者妊娠結局比較

兩組子癇發生人數、分娩方式、終止妊娠時間、所有胎兒平均體重比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）；干預組延長妊娠時間長于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。對照組和干預組分別分娩210 個和214 個胎兒。見表5。

3 討論

3.1 重度子癇前期硫酸鎂使用存在的問題

最新的國內外相關指南[7-9]明確：重度子癇前期患者分娩前后應及時給予硫酸鎂，直至分娩后24～48 h。但藥物從臨床證據到臨床實際應用會存在各種問題，如藥物儲備、臨床指南的熟知與應用、政策支持等[10]。國內外研究均顯示硫酸鎂治療重度子癇前期和子癇治療均存在局限性，機構之間劑量方案變化較大，對硫酸鎂毒性的擔憂限制了藥物及時和合理的使用[11-12]。本研究納入的對照組178 例重度子癇患者中，產前及產后硫酸鎂規范使用人數均未達到50%，說明硫酸鎂臨床使用仍較局限。

表5 兩組患者妊娠結局比較

臨床藥師發現我院限制臨床硫酸鎂使用的原因：缺少硫酸鎂給藥相關經驗；臨床無具體的規范限定劑量、給藥時間和適應證等規范；臨床認為硝苯地平與硫酸鎂不可聯合用藥；無監測硫酸鎂使用的措施。雖然有病例報道同時使用硫酸鎂和鈣通道阻滯劑導致神經肌肉阻滯和低血壓，但這種風險非常小，同時使用硫酸鎂和硝苯地平并不增加相關不良反應[13]。臨床藥師解除了臨床同時用藥的顧慮。本研究通過與臨床醫生溝通重度子癇前期患者分娩前后應及時給予硫酸鎂的重要性，與護士、患者和家屬宣教如何監測硫酸鎂不良反應，同時提供硫酸鎂藥學監護，以提高硫酸鎂合理使用率。

3.2 實施硫酸鎂藥學監護提高硫酸鎂使用率

產前、產時、產后子癇發生率分別為59%、20%、21%[14]，因此重度子癇前期患者分娩前后、分娩時均需使用硫酸鎂預防子癇發作。本研究中實施藥學監護后，干預組重度子癇前期患者硫酸鎂總體使用率較對照組增加36.21%（93.51%比57.30%），其中產前硫酸鎂規范使用率比對照組增加17.61%，但是干預組仍有33.51%的患者產前未給予硫酸鎂預防，可能是由于臨床根據患者病情變化臨時決定執行剖宮產術，術前備皮、抗菌藥物皮試等延誤了硫酸鎂使用，降低了剖宮產術前硫酸鎂使用率。

硫酸鎂不但能減少早產胎兒大腦性癱瘓的風險，而且能減輕妊娠32 周內早產兒的腦癱嚴重程度[15]。國內指南推薦，妊娠32 周前早產者常規應用硫酸鎂作為胎兒中樞神經系統保護劑治療[16]。2019 年加拿大婦產科醫師協會（SOGC）指南將產前使用硫酸鎂的孕齡范圍擴大至33+6周[17]。干預組分娩孕齡＜32 周的重度子癇前期病例中產前硫酸鎂使用率增加21.77%，硫酸鎂臨床應用得到提高。

產后12～24 h 子癇風險最高，因此一般建議子癇預防治療需持續到產后12～24 h。對于伴嚴重表現的子癇前期患者或子癇患者，子癇發作預防治療通常持續至產后24～48 h。本研究中干預組產后硫酸鎂使用率比對照組增加30.12%，但是仍有37.30%產后未給予硫酸鎂預防子癇，主要原因是產后重度子癇前期患者癥狀改善，子癇風險相對降低，臨床缺少重視。

3.3 實施硫酸鎂藥學監護改善妊娠結局

在沒有接受預防子癇發作的重度子癇前期女性中，子癇的發生率為2%～3%[18]。本研究對照組和干預組重度子癇前期患者發生子癇例數分別為3 例和1 例，發生率從1.69%下降到0.54%。研究顯示，早發型重度子癇住院治療使用硫酸鎂治療組顯著延長孕齡，減緩子癇前期進程，推遲分娩時間，新生兒嚴重并發癥更少[19-20]。本研究中實施硫酸鎂藥學教育與藥學監護后，提高了硫酸鎂使用率，減少子癇發病，減緩了患者病程進展，延長患者孕齡，增加了出生胎兒體重。

3.4 監測鎂離子水平偏低

國內指南[7]推薦，對于重度子癇前期和子癇發作后的預防子癇發作，負荷劑量可達2.5～5.0 g，維持劑量為靜脈滴注1～2 g/h，24 h 總量不超過25 g。血清鎂離子有效治療水平為1.8～3.0 mmol/L。本研究中兩組患者監測鎂離子水平差異無統計學意義，且均低于指南推薦有效水平，可能原因是硫酸鎂監測例數均較少，監測對象主要為腎功能不全患者，臨床用藥較謹慎；部分病例忽略首劑量，文獻報道[21]如果負荷劑量＜6 g，可能無法達到治療所需的鎂水平；國內產科硫酸鎂應用在每小時劑量和用藥持續時間上均較保守[22]，本研究中兩組維護日劑量均偏低。較低劑量硫酸鎂治療方案預防子癇有效性正進一步研究[23]，接下來的研究將進一步明確如何規范硫酸鎂臨床具體用法用量。