地中海飲食與不孕癥女性生殖能力的研究進展

何曉，沈豪飛，孫小燕，姚瑩，張學紅

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院生殖醫學專科醫院，蘭州 730000)

因一方生殖能力受損，或無避孕狀態下，規律性生活≥12個月未能成功妊娠稱為不孕癥[1]。不孕癥現已被定義為一種疾病，影響著全世界8%～12%的育齡夫婦，且發展中國家占大多數[2]。在這類人群中，越來越多的夫婦需要通過輔助生殖技術(ART)獲得妊娠。研究表明，生活方式和環境因素對生殖功能的影響不容忽視[3]。作為一種簡單、經濟、健康的干預措施——飲食調節顯得尤為突出，地中海飲食(MD)是目前備受推崇的飲食之一。已有大量研究發現，MD可有效預防和控制心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、神經退行性疾病、癌癥等多種慢性疾病[4-6]。近年來，人們開始重視MD對不孕癥患者的影響。成功妊娠受到遺傳、生理、心理、疾病等多種因素影響，若能在臨床工作中給患者科學合理的飲食指導，在某種程度上可增加患者的信心，緩解患者的緊張情緒，進而提高療效[7]。本文就MD在不孕癥患者中應用的相關研究進展做一綜述，旨在為不孕癥患者提供一種新的綜合治療方法。

一、機理研究

MD鼓勵高量攝入橄欖油、全谷物、豆類、水果、蔬菜，中高量攝入魚、紅酒、堅果、乳制品，少量攝入紅肉。這些高量攝入的食物中富含多種有益于生殖功能的營養組分。現從脂肪酸、維生素、抗氧化劑和膳食纖維等角度分析MD如何改善女性的生殖能力，并總結如下。

1.脂肪酸：脂肪酸由飽和脂肪酸(SFA)和不飽和脂肪酸(UFA)組成，UFA又分為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸(PUFA)，PUFA主要包括ω-6(如亞油酸)和ω-3脂肪酸(如α-亞麻酸)，PUFA在體內無法合成，需從食物中獲取。SFA在紅肉中含量較多，有研究表明SFA可促進卵泡和顆粒細胞凋亡，導致卵母細胞成熟障礙[8]。亞油酸作為前列腺素合成前體，有利于排卵并增加子宮內膜容受性[9]。橄欖油和魚類是日常ω-3脂肪酸的主要來源，Kermack等[10]通過雙盲隨機對照實驗發現，體外受精(IVF)治療中女性短期補充ω-3脂肪酸能改善卵母細胞和胚胎質量。多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種育齡期女性常見的內分泌紊亂性疾病，其臨床表現以高雄激素水平、稀發排卵或無排卵、胰島素抵抗(IR)及慢性炎癥等為主，也是因排卵障礙引發不孕癥的主要原因[11]。Komal等[12]發現補充ω-3脂肪酸能改善PCOS大鼠的糖脂代謝、激素紊亂以及動情周期，這與ω-3脂肪酸可提高激素分泌和卵巢功能相關的蛋白酶水平有關；且單獨補充α-亞麻酸就可達到上述效果，因為α-亞麻酸能降低卵巢炎性狀態和調節腸道菌群[13]。上述研究提示，橄欖油和魚類中富含的UFA在機體卵母細胞成熟、胚胎發育及調節內分泌代謝過程中扮演重要角色。因此MD模式提倡用UFA代替SFA，用橄欖油和魚類代替動物油，從而改善婦女的生殖能力。但目前此類研究大多基于動物實驗，且機制研究甚少，尚需有關人類分子細胞學的研究提供理論依據及臨床指導。

2.維生素：大量研究發現，MD中富含的維生素D(VD)和B族維生素可改善女性的生殖能力[14-15]。VD除皮膚光照產生外，其他來源有豆類、脂質魚、乳制品和堅果等食物。一項納入1 191例對象的前瞻性隊列研究顯示，不孕癥婦女中VD缺乏(<50 nmol/L)和不足(50～75 nmol/L)較為常見(分別占53.2%和30.8%)，而正常健康女性未見明顯VD缺乏和不足；與VD不足和缺乏的不孕女性相比，VD水平正常的婦女有較高的臨床妊娠率和活產率[16]。有學者建議，孕期VD濃度最少應補充至75 nmol/L，且補充的越早越好[17]。還有學者建議，臨床工作中可以將VD納入不孕癥婦女的常規檢查，做到早發現早治療。Vujkovic等[18]對接受IVF治療的100例婦女進行前瞻性隊列研究發現，MD高依從性組患者的受精率、胚胎質量和臨床妊娠率更高，且MD的依從性與血液和卵泡液中VB6和葉酸(VB9)水平呈正相關，提示MD提高IVF患者的生殖能力可能與提高體內相關維生素和葉酸水平有關。隨后有研究發現，IVF治療前補充葉酸可提高患者的著床率、臨床妊娠率和活產率[15]。Gaskins等[19]發現，補充葉酸還可預防環境污染物對生殖系統造成的損害。B族維生素是同型半胱氨酸(Hcy)代謝的必要輔助因子，B族維生素的缺乏可導致Hcy的升高，而高Hcy血癥會干擾子宮內膜血流、影響胚胎編程基因的甲基化水平，從而影響子宮內膜容受性、降低囊胚形成率和活產率[20]。日常生活中不孕癥患者應多食用富含B族維生素的果蔬，可能提高胚胎質量，改善子宮內膜容受性，最終改善ART結局。

3.抗氧化劑：活性氧(ROS)是機體有氧代謝的產物，體內ROS與抗氧化物間的平衡維持著機體正常的生理功能。環境污染和不良生活習慣都會導致外源性的ROS增多，平衡的破壞即導致氧化應激(OS)發生[21]。研究發現，OS可以誘導線粒體DNA突變，影響三磷酸腺苷合成，縮短端粒長度和干擾染色體分離，從而導致卵母細胞成熟障礙、染色體錯位、胚胎發育受損并影響子宮內膜微環境[21-22]。橄欖油、紅酒和堅果中富含的多酚化合物可減輕炎癥狀態和預防OS發生，并可促進卵母細胞成熟和胚泡發育[23]。VC在柑橘類水果中尤為豐富，作為非酶類抗氧化劑的代表，其可通過抑制脂質過氧化自由基的作用，有效清除自由基，保護卵巢組織免受OS損壞，提高原始卵泡的存活率[24]。橄欖油、果蔬和堅果中富含的VE是一種斷鏈型抗氧化劑，與谷胱甘肽還原酶相互作用，維持細胞正常的氧化還原反應，其能改善女性的卵巢功能以及PCOS患者的代謝和排卵，還能預防和治療黃體功能不足引發的流產和免疫性不孕[25]。深色蔬菜中富含的VA不但可以促進VE的吸收，其自身還通過維持抗氧化劑相關轉錄物質和改善線粒體活性促進類固醇生成，降低暴露在熱應激和OS環境中的卵母細胞和胚胎凋亡[26]。盡管上述天然的抗氧化劑被證實可提高生育能力，但對于個體而言，體內抗氧化劑應維持在何種水平目前尚無定論，還需要更多的臨床研究和機制研究加以探討。就MD而言，目前尚未發現其不利于生殖的報道，因此在人類生殖過程中，為了更好應對隨時可能發生的OS，應建議患者盡早通過改變飲食習慣，維持體內正常水平的抗氧化能力。

4.膳食纖維：膳食纖維在體內不能被胃腸道消化酶消化吸收，而是直接運送至大腸發酵，其大多來源于全谷物、水果和蔬菜。Komiya等[27]利用超基因組測序技術發現，與對照組相比，不孕癥患者多種腸道菌群菌屬豐度顯著不同，微生物β多樣性也顯著降低；在IVF治療中補充膳食纖維能改善不孕癥患者的腸道菌群和妊娠結局。與此類似，Gaskins等[28]研究發現，增加全谷物的攝入可增加移植日子宮內膜厚度和活產率。Cutler等[29]發現接受IVF治療的患者中PCOS患者的膳食纖維攝入量顯著減少，在伴IR的PCOS患者中尤為明顯，并發現PCOS患者纖維攝入量與胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、空腹胰島素、葡萄糖耐量和脫氫表雄酮負相關。Chu等[30]發現，與非PCOS不孕的女性相比，PCOS患者的腸道微生物多樣性降低，該類患者富集的腸道菌群數量與體重指數(BMI)、睪酮、抗苗勒管激素和黃體生成素(LH)水平呈正相關。達英-35作為調節PCOS代謝的常用藥物，被發現可提高PCOS大鼠的腸道菌群多樣性和豐度；當給予PCOS大鼠腸道益生菌治療后，大鼠的動情周期紊亂、IR和肥胖等臨床癥狀得到改善[31]。目前看來，膳食纖維可能通過重構腸道菌群而改善不孕癥女性的生殖能力。膳食纖維作為專性厭氧菌微生物能量的主要來源，為有益菌的生長提供必要保障，同時膳食纖維經厭氧菌發酵后產生大量的短鏈脂肪酸(SCFA)。SCFA是一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，可通過調節基因表達減少肝臟膽固醇的合成并促進脂質和膽汁酸的排泄，還可刺激腸內分泌細胞分泌胰高血糖素樣肽1(其功能為促進胰島素產生，提高胰島素敏感性和葡萄糖耐受)、肽YY(可增強肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取)和瘦素(加速肝糖原的合成)等[32-33]。在ART治療過程中，正常水平的糖脂代謝對卵母細胞質量和胚胎發育潛能極其重要，尤其是本身易出現糖脂代謝問題的PCOS患者[34-35]。因此對于不孕癥患者建議通過增加膳食纖維的攝入改善腸道微生物環境從而增強生殖能力，尤其在伴IR的PCOS患者中更應重視。

二、流行病學研究

1.MD對PCOS患者生殖功能的影響：2018年國際PCOS循證指南[11]指出，生活方式管理是該類患者干預結構中的一線管理，與其他治療方法相比，該方式干預更安全、經濟。Barrea等[36]納入224例女性的橫斷面觀察研究發現，與健康女性相比，盡管能量攝入沒有差異，PCOS患者MD的依從性更低(P<0.001)，且炎癥狀態和IR與MD依從性呈負相關，說明MD的低依從性與疾病的嚴重程度存在關聯，也反映MD可能通過抗炎途徑減輕PCOS的癥狀。在該類患者中，肥胖型PCOS患者是較為常見的類型，徐莉等[37]對診斷為肥胖型PCOS的40例患者進行為期3個月的隨機對照研究發現，與一般飲食對照組相比，MD組患者干預后的BMI、LH、LH/FSH水平明顯降低，月經恢復正常數(16 vs. 3)和妊娠數(9 vs. 0)明顯增高(P均<0.01)。雖然該研究樣本量較少，但兩組結局差異顯著，一定程度上說明MD對肥胖型PCOS患者BMI和生育力的潛在益處。考慮到PCOS和IR之間的緊密聯系，MD不僅適用于肥胖型PCOS患者，也適用于瘦型和正常體重型患者，因為這些患者可能也存在IR[38]。上述研究提示，PCOS患者本身飲食習慣大多不健康，而MD可改善PCOS患者的代謝、內分泌和生育力；機理研究也說明MD單一組分對PCOS患者的潛在益處。但盡管如此，目前國內對MD與PCOS患者的研究仍相對空白，亟需大樣本的臨床研究來支持該飲食模式在PCOS患者中的推廣。

2.MD對ART助孕患者生殖功能的影響：Karayiannis等[6]納入244例行IVF助孕的希臘夫婦進行前瞻性觀察隊列研究，結果顯示，MD的依從性與臨床妊娠率和活產率呈正相關(P=0.01)，當MD評分上升5分時患者的臨床妊娠率和活產率可提高2.7倍，但這些關聯僅存在于<35歲的女性。這與Gaskins等[39]的研究結果類似。孫洪梅等[40]納入100例接受IVF助孕的不孕癥女性進行觀察隊列研究，結果顯示，MD高依從性組患者優質胚胎數高于低依從性組(P=0.026);多元線性回歸分析表明，IVF周期的受精數(P=0. 039)、可用胚胎數(P=0.004)、優質胚胎數(P=0.038)均與MD的依從性呈正相關。2019年該團隊擴大研究人群至590例，結果顯示兩組的受精率無統計學差異，但高依從性組的可利用胚胎數仍比低依從性組顯著增多(P=0.028)[41]。然而，Ricci等[42]的一項前瞻性隊列研究提示，MD與ART結局并沒有顯著相關性，但該研究調查表未將谷物細分為精致谷物和全谷食物，而MD推薦的是全谷食物。Huang等[43]對納入的8項研究(共2 229名女性)分析后發現，飲食模式與IVF結局無關，但此系統評價中僅有3項研究涉及地中海模式，且結果均有相關性；還有一項研究僅收集1個月內患者的飲食資料，忽略了食物在機體內是否已生效。前述臨床研究對象年齡均在18～41歲、BMI 18～30 kg/m2、過去6/12個月未改變飲食習慣，大多數研究均提示堅持MD有利于ART助孕結局，表明MD保護女性生殖健康的有效性，建議接受ART助孕的女性在治療前至少6個月選擇MD模式。

目前有關MD與不孕癥患者生育力的流行病學研究僅在PCOS患者中展開，針對其他因素引起不孕癥的患者暫未見報道，亟需更多的臨床研究加以探討。另外，在不同人群亞組中，MD對ART助孕的不孕癥患者是否適用還需大樣本量的臨床研究進一步證實。

三、結語

綜上，MD能夠改善不孕癥患者的生殖能力，尤其針對PCOS患者，機理分析表明，MD含有的各類營養成分對生育力均有潛在的益處。但MD是通過單一還是整合組分發揮作用目前尚不清楚，且問卷調查所獲的數據存在一定程度的偏倚，不能完全準確地反映受試者的飲食狀況，亟需借助數字化媒介進行細致全面的量化飲食統計，并增加隨訪時間，以期為大樣本臨床研究提供更系統、更準確的證據。隨著不孕癥患者數量的增加，如何通過科學合理的飲食指導提高患者的生育能力，成為不孕癥患者綜合治療的新方向。