先天性膈疝若干問題的國內外研究進展

何秋明

廣州市婦女兒童醫療中心新生兒外科(廣東廣州 510623)

先天性膈疝(congenitial diaphragmatic hernia, CDH)指的是膈肌存在先天缺損，腹腔臟器疝入胸腔的結構性畸形。CDH的發生率為1∶2 000～1∶5 000[1]，可導致肺發育不良、出生后肺動脈高壓等，引起呼吸、循環、消化系統等一系列的病理生理變化，是新生兒急危重癥之一。隨著近年來產前診斷方法、胎兒外科技術、輔助治療手段、微創外科技術的巨大進步，CDH的存活率明顯升高[2]。但是，CDH病情輕重程度差異較大，各國、各家醫療機構的治療方案不盡相同，關于CDH的診治仍存在若干問題，現闡述如下。

1 產前診斷與評估

目前超聲檢查依然是CDH首選的診斷與評估工具。B超測量的健側肺面積-頭圍比值(lung area to head circumference ratio，LHR)是最早作為CDH肺發育不良的評估指標，但由于LHR本身存在孕周的差異，研究發現實測/預測LHR(observed/expected LHR，o/eLHR)比LHR更能準確評估肺發育程度[3]，因此，目前國內外均以o/eLHR作為CDH肺發育的主要評估指標[4-5]。但是，產前超聲會受到羊水量、胎兒體位以及疝入臟器的干擾而影響測量結果的準確性。

磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)近年來逐漸成為CDH產前診斷與評估的重要工具，可以克服上述超聲的一些缺點，準確地測量胎兒總肺容積(total fetal lung volume, TFLV)、肝體積，并利用它們衍生的指標來評估CDH肺發育：(1)o/eTFLV及肝疝入體積比例(percent liver herniation，%LH)，o/eTFLV<32%、%LH>21%為重度，o/eTFLV≥32%、%LH>21%或o/eTFLV<32%、%LH≤21%為中度，o/eTFLV≥32%、%LH≤21%為輕度[6]；(2)預測肺容積比(percentage of predicted lung volume，PPLV)，當PPLV<15%，CDH存活率極低[7]。國內學者也開展MRI在CDH診斷評估的應用研究，發現MRI可明確疝內容物、測量胎肺及肝疝入體積，可用于預后評估，與國外的研究[8-9]一致。PPLV值可作為左側CDH患兒死亡及發生肺動脈高壓的預警指標，為產前評估提供依據，并指導合理的臨床決策[10]。

右側膈疝較左側膈疝發生率低。當肝臟疝入時，由于在超聲影像中肝臟回聲和肺實質回聲相近，臨床上超聲容易漏診，或者誤診為胸腔占位，而MRI可清晰顯示疝入胎兒胸腔的內容物[11]。但是，上述對于左側CDH的評估指標是否適用于右側CDH？Iqbal等[12]研究發現，LHR<1.0的右側CDH胎兒生存率低，且需要體外膜肺支持的可能性大。而o/eLHR、o/eTFLV等指標未能較好地評估右側CDH胎兒的預后[13]。因此，未來仍需要尋找更好的評估右側CDH預后的指標。

2 胎兒鏡下氣管堵塞術的應用

早期研究發現產前氣道結扎可致肺過度發育[14]，研究人員應用CDH模型動物進行胚胎氣管結扎的實驗研究，結果發現氣管結扎有利于改善CDH肺發育不良[15]。后續這一技術被應用于人類胎兒CDH，操作方式經歷了從早期的開放手術下胎兒氣管栓塞[16]，到目前胎兒鏡下氣管球囊栓塞(fetoscopic tracheal occlusion，FETO)[17]。Harrison團隊[18]首次實施FETO治療胎兒CDH的隨機對照研究，但該實驗結果表明，FETO并未能明顯提高CDH胎兒存活率；由于該研究使用FETO方式創傷較大(孕母需開腹暴露子宮)、應用FETO孕周較早(妊娠22～27周)、納入研究的病例數較少(僅11例)，因此該研究結論也受到質疑。隨后，Ruano等[19]進行的隨機對照研究中，在孕26～30周、采取更微創的方式(母體無需開腹)應用FETO，其結果表明，FETO可明顯改善重度單純性CDH胎兒的存活率，也降低重度肺動脈高壓的發生率(表1)。最近的一項Meta分析也表明，FETO可明顯提高新生兒期及6個月的存活率[20]。國內，筆者所在單位也對1例重度胎兒CDH積極開展了FETO治療，在新生兒期獲得存活[21]。為了獲得更科學的結果，目前國際上正在進行一項有關FETO治療效果的多中心隨機對照研究，9個國家共11家醫療機構參與其中[22]。

表1 FETO治療CDH的RCT研究

3 體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)的應用

ECMO早已在國外發達國家的CDH合并心肺功能衰竭患兒救治中應用，可明顯提高CDH的存活率[23-24]。早期的ECMO應用指征有：(1)最高呼吸機參數、最大肌松藥和肺血管舒張藥下，仍存在低血氧飽和度；(2)氧合指數>40；(3)乳酸持續上升；(4)嚴重的低氧血癥[25]。但是，上述指征均缺乏具體的指標，因此，歐洲CDH協作組推出具體的指征：(1)血氧飽和度(SpO2)：無法維持導管前SpO2>85%或導管后SpO2>70%；(2)有效通氣下仍pH<7.15，動脈CO2檢測仍上升；(3)吸氣峰壓>28 cmH2O、平均氣道壓>17 cmH2O才能維持SpO2>85%；(4)缺氧及代謝性酸中毒：pH<7.15、乳酸≥5 mmol/L；(5)液體療法及血管活性藥物治療無法糾正低血壓，12～24 h內尿量<0.5 mL/(kg·h)；(6)超過3 h氧合指數≥40[26]。

ECMO在我國大陸開展時間相對較晚[27]，也鮮有在CDH中輔助治療的應用報道[28]。根據國際體外生命支持組織統計：2009年至2015年ECMO輔助治療的CDH病例共有1 851例，出院時存活率為50%[24]。筆者所在單位于2016年12月建立了CDH的ECMO支持項目[29]，至2019年末已開展了10例，30 d存活率為70%，6個月存活率為50%，與國外數據庫存活率一致。

4 肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)的治療

PH是導致CDH患兒死亡的主要原因之一[30]，主要的治療方法有吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)、肺血管舒張藥和ECMO支持。NO可在保持動脈血壓的情況下選擇性擴張肺血管，降低肺血管阻力和右心室后負荷。盡管在早期的一項隨機對照研究中發現，iNO不能減少ECMO的使用，也未能改善CDH患兒的生存率[31]，但在部分研究中發現iNO有積極的治療作用[32-33]。因此，國內外仍將iNO作為PH治療的一線手段。

有學者使用前列環素E1、曲前列環素、5-磷酸二酯酶抑制劑(西地那非)或內皮素受體拮抗劑(波生坦)等藥物降低肺動脈壓力，治療PH，但此類藥物可能引起低血壓[34-35]。前列腺素E1是肺血管的舒張劑，其作用機制是通過重新開放動脈導管、保護右心室免受增加后負荷帶來的損傷，并增加氧合作用[36]。西地那非是一種5-磷酸二酯酶的選擇性抑制劑，通過抑制環磷酸鳥苷的降解、舒張肺動脈，肺血管阻力降低，從而改善CDH患兒氧合，是治療PH導致內皮細胞功能障礙和肺血管收縮的合理方案，目前甚至有將西地那非在產前CDH胎兒中應用的前瞻性研究[37]。至于治療PH首選iNO或西地那非，目前國外正在開展前瞻性的對照研究[38]。

5 微創治療

Schaarschmidt等[39]在2005年報道發現在新生兒CDH中應用胸腔鏡比腹腔鏡更容易回納疝內容物后，臨床上逐漸開展應用胸腔鏡治療新生兒CDH。與腹腔鏡相比，胸腔鏡治療CDH有以下優點：疝內容物回納入腹后，操作空間明顯增加；胸腔是自然空腔，患側肺往往發育不良，臟器復位后無需加大氣壓維持；CDH多為后外側缺損，胸腔鏡下更容易暴露視野、進行修補[40]。由于胸腔鏡中的氣胸更易導致高碳酸血癥、酸中毒等，近年來主要圍繞胸腔鏡的應用指征展開探討。國外學者在2015年提出胸腔鏡的應用時機是：(1)動脈導管水平左向右分流或無分流；(2)呼吸機常頻通氣下，吸氧濃度<50%、峰壓<25 cmH2O，血氣檢查示pH>7.25和動脈二氧化碳分壓<50 mmHg；(3)側臥位及吸痰等操作時，血流動力學穩定；(4)iNO應用有效；(5)無嚴重先天性心臟病或染色體異常。同年筆者團隊也提出，在剛開始應用胸腔鏡技術的人員應執行更嚴格的適應證：(1)體重>2.0 kg；(2)無肝臟疝入；(3)無腸梗阻；(4)無PH或嚴重心臟畸形；(5)無須高頻振蕩通氣(HFOV)或ECMO治療[41]。隨著技術的進步，胸腔鏡的應用指征可簡化為兩點：(1)無PH；(2)無需ECMO[42]。文獻薈萃分析發現[43]，與開放手術相比，經胸腔鏡治療的患兒操作時間更長、術后復發率較高；主要原因可能與手術技巧有關[44]，因此胸腔鏡的操作技巧目前也成為研究熱點。最近筆者及國內學者都提供了一些縫合技巧，以利于簡化操作[45-46]。Elbarbary等[47]提出新的減張縫合方法，以減少補片的使用。

6 術后隨訪

CDH患兒尤其是重癥者術后可能長期存在呼吸系統、消化系統、神經系統、生長發育等多方面的并發癥(表2)[48-49]，因此，應進行規范的術后隨訪，早期識別、防治相關并發癥，以進一步提高CDH患兒生活質量(表3)。

表2 CDH術后并發癥[49]

表3 CDH術后隨訪表[49]

CDH常合并有肺發育不良，外科手術僅是修補膈肌缺損、為肺復張提供空間，但并不能從根本解決肺發育不良，因此呼吸系統相關并發癥是CDH隨訪的重點。有25%～50%在嬰幼兒期(尤其是1歲前)反復發生呼吸道感染、肺炎，影響患兒的生活質量[50]。筆者曾對接受胸腔鏡治療的新生兒CDH病例隨訪發現，約7%術后1年內出現反復肺炎[51]。

約1/3的CDH患兒術后患有肺部阻塞性或限制性疾病，存在阻塞性通氣功能障礙，甚至持續至成年期。肺功能檢查可對CDH術后肺部并發癥進行早期識別，評估肺發育程度，有利于及時進行干預。國外一項在重癥CDH患兒中肺功能檢查發現，70%病例有氣道阻塞的表現，7%病例有限制性通氣功能障礙[52]。國內學者對一批CDH術后患兒進行肺功能檢查也得出類似的結果，84%病例發現呼吸功能異常，表現為阻塞性通氣功能障礙、混合性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙[53]。研究發現，使用補片和PH是出現肺功能異常的高危因素[52]，需要ECMO支持、長時間需要呼吸機輔助通氣、長時間需要氧氣支持的CDH患兒術后更容易出現限制性通氣功能障礙的表現[54]，但目前仍無有效的防治方法。

營養不良也是CDH術后早期隨訪需要重點關注的問題，其發生率可從住院期間的26%、到1歲時下降至9%，其發生的原因可能與喂養困難、胃食管反流、肺功能異常等多種因素有關[55]。筆者所在的研究團隊對CDH病例術后進行了24 h食管pH及壓力測定，發現54%病例有胃食管反流[56]。國外一項Meta分析發現CDH術后胃食管反流的發生率約為53%[57]，干預的方法包括抑酸藥、經鼻空腸管喂養、胃造口管喂養、嚴重者需行抗反流手術。

在中遠期的隨訪中，需關注CDH患兒的神經生理發育情況。國外的隨訪研究發現，CDH術后2年的神經認知、語言和運動功能表現仍較差，在5歲時大部分患兒神經生理測評達到正常范圍[58]，部分患兒在學齡期間仍存在記憶力及注意力障礙[49]。

7 結語

FETO、ECMO技術雖然在國外已獲得較廣泛應用，但受國情所限，近年國內才逐步開展。產前評估方法、微創技術主要依靠相關儀器設備，正得益于國家經濟水平的進步，國內相關領域的研究水平已迅速提升。術后隨訪依然是國內研究的短板，期待未來依托信息技術，推動術后系統化的隨訪管理，提高CDH患兒的生活質量。