先天性膈疝產前程序化管理的臨床結局

鄒鵬建, 何秋明, 鐘微, 呂俊健, 王哲, 林土連, 謝杰忠, 余家康, 夏慧敏

廣州市婦女兒童醫療中心小兒外科(廣東廣州 510623)

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是由于膈肌在胚胎早期發育缺陷而引起的腹腔內臟器疝入胸腔的一種先天性疾病，發病率為1∶2 000～1∶5 000[1]。40%～50%的CDH患兒合并了其他先天性異常[2-3]。肺發育不良和持續的肺動脈高壓是引起死亡和殘疾的最主要原因[4]。近年來，隨著多學科管理，產前診斷和評估，圍產期和生后處理等程序化治療的不斷進步，CDH的臨床整體預后有所改善[5-6]。然而CDH仍有著較高病死率和致殘率疾病，特別是在中重度患兒[7]。2016年3月至2018年5月在廣州市婦女兒童醫療中心產前程序化管理下的CDH共計39例，效果滿意，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集廣州市婦女兒童醫療中心自2016年3月至2018年5月通過產前診斷為左側膈疝患兒，回顧分析產前程序化管理下CDH的新生兒期臨床結局。主要臨床結局事件為新生兒期死亡和體外膜肺氧合(ECMO)使用情況。

1.2 產前程序化管理

1.2.1 多學科團隊合作 多學科團隊主要包括了影像科，新生兒外科，遺傳學家，產科和新生兒科、麻醉科、心臟外科專家。為更好的進行胎兒膈疝管理，我科聯合多學科團隊制定了產前胎兒膈疝的程序化管理流程(圖1)。管理流程圖內容大體包含了產前診斷、產前評估和圍產期處理三部分。

1.2.2 產前診斷 產前診斷主要依賴于超聲，典型的超聲診斷征象為腹腔內臟器，如肝臟、胃泡、腸管等出現在胸腔內。診斷為胎兒膈疝后，多學科程序化的管理首要進行嚴重的畸形及染色體/基因排查。超聲主要用于檢查心血管、泌尿系統等相關畸形，磁共振作為一種補充手段，用于對超聲難以明確的畸形進行診斷和鑒別。染色體/基因異常借助妊娠中期羊水穿刺或基因芯片檢測。嚴重畸形及染色體/基因的異常的膈疝胎兒，多學科團隊將根據現有的研究數據對家長進行告知，并建議終止妊娠(termination of pregnancy,TOP)或根據家長意愿加強進一步監測。未合并嚴重畸形和染色體/基因異常的膈疝胎兒將進一步進行輕中重分級。

1.2.3 產前評估 產前肺發育不全的嚴重程度評估分為超聲和MRI兩個方面。重度胎兒膈疝為[8-11]：(1)超聲評估：<29+5周且實測/預測肺面積-頭圍比值(o/eLHR)<25%。(2)MRI評估：>31+5周且實測/預測胎兒總肺容積(o/eTFLV)<25%。中度胎兒膈疝為：(1)超聲評估：≤31+5周，o/eLHR為25%～34.9%。(2)超聲評估：≤31+5周，o/eLHR為35%～44.9%且肝臟疝入。(3)磁共振評估：>31+5周且o/eTFLV為25%～35%。評估時間的設立與中重度胎兒國際隨機試驗“氣管栓塞加速肺生長”試驗(www.totaltrial.eu)是一致的。

圖1 產前診斷先天性膈疝的管理流程圖

1.2.4 圍產期處理 胎兒鏡下氣管球囊栓塞(fetal endoscopic tracheal occlusion, FETO)是促進胎兒肺發育的一種手段，FETO手術指證制定結合已發表的文獻和我院相關經驗[11]：(1)左側胎兒膈疝未合并相關畸形；(2)產前超聲評估時間不超過31+5周；(3)中重度胎兒膈疝。放置球囊的膈疝胎兒，每周需要超聲復查o/eLHR、球囊位置及大小以了解胎兒整體情況。MRI可為取球囊提供更全面可靠的信息。胎兒鏡取出或超聲引導下刺破球囊為34周。子宮外產時處理(EXIT)是在維持臍帶血運的情況下保證患兒血氧已經行短暫的手術性操作。球囊未能按時取出或34周前出現胎膜早破時，需要進行EXIT手術。除了外科性干預促進膈疝胎兒肺部發育方式外，中重度膈疝胎兒應在產科醫師指導下使用地塞米松促進胎肺成熟。31+5周后中重度膈疝胎兒要求在我院-三級甲等醫院分娩，輕度患兒推薦在我院分娩，若在外院分娩后也轉運返院。

1.3 出生后管理 ECMO是一種體外呼吸與循環技術，用于呼吸功能衰竭的CDH患兒。我院采用的新生兒ECMO指征與2016年歐洲協會共識一致[12]，所有患兒的ECMO置管操作由熟練的外科專科醫師執行。膈疝修補的手術時機及手術方式的選擇已有既定的標準[13-14]。

2 結果

2.1 產前 產前胎兒膈疝基本信息見表1。2016年3月至2018年5月產前診斷的左側胎兒膈疝共計39例，診斷胎齡為(28.4±6.4)周。4例患兒家屬選擇流產，其中1名產前超聲或MR評估為中重度并染色體異常。3名未做產前嚴重程度分級TOP患兒中，2名檢查出合并嚴重畸形，另1名家屬拒絕做畸形篩查并選擇TOP。產前超聲或MR評估為中重度胎兒膈疝17例，輕度胎兒膈疝19例。未合并嚴重畸形的胎兒膈疝37例，合并嚴重畸形胎兒膈疝2例。肝臟疝入胸腔9例，肝臟未疝入胸腔30例。染色體異常胎兒膈疝5例，染色體未發現異常胎兒膈疝31例。8例膈疝胎兒未在我院進行分娩和治療，隨訪其死亡和ECMO使用情況。最終在我院分娩的胎兒為27例，15例中重度患兒和12例輕度患兒。

表1 左側CDH患兒基本信息 例(%)

2.2 圍產期和生后 我院出生并治療的膈疝患兒信息見表2。10.3%(4/39)的胎兒膈疝TOP。胎兒膈疝新生兒期病死率為15.4%(6/39)且均為產前評估為中重度的胎兒膈疝。在我院分娩的中重度膈疝患兒中，新生兒期病死率為26.7%(4/15)，ECMO使用率為26.7%(4/15)。50%(2/4)的ECMO患兒在新生兒期存活。53.3%(8/15)的中重度患兒接受了剖宮產治療，平均孕齡為(37.9±2.0)周。1例中重度膈疝患兒產前29周進行FETO手術，34周出現胎膜早破緊急進行EXIT手術。該患兒在新生兒期存活。中重度膈疝患兒微創手術率53.5%(8/15)，術中補片使用率為60%(9/15)。氣胸在中重度患兒發生率為46.7%(7/15)。中重度膈疝患兒與輕度膈疝兒相比，補片使用率、住院時間、術后機械通氣時間上有統計學上的差異。中重度膈疝患兒較輕度膈疝的補片使用率更高(60.0%vs.25.0%，P<0.05)，住院的中位時間[34.0(15.9，63.7) dvs. 16.0(12.5,21.3) d，P<0.05]及機械通氣的中位時間更長[14.0(7.6,22.2) dvs. 3.5(2.7,7.3) d，P<0.05]。見表2。

表2 中重度胎兒膈疝和輕度胎兒膈疝的臨床結局 例(%)

3 討論

產前診斷水平的不斷提高，一方面使得CDH患兒越來越多地被產前診斷，另一方面，產前診斷水平的提高為產前評估和產前咨詢提供了可能。有文獻報道部分中心產前診斷高達68%[15]以上并有少部分患兒于孕早期診斷[16]。我們認為，總結產前評估和咨詢重要性在于：(1)指導繼續妊娠或TOP；(2)有指征地對膈疝胎兒進行宮內干預；(3)選擇性加強圍產期管理；(4)提前預估新生兒期結局。而所有產前咨詢和評估都依賴準確和可靠的膈疝嚴重程度分級，尤其是重度膈疝患兒的識別。LHR、TFLV、預測肺容積比(PPLV)、肝疝入體積比(%LH)等指標均有文獻報道用于膈疝嚴重程度的分級[17-18]。在本研究中選用的是o/eLHR、肝臟疝入和o/eTFLV。值得注意的是，在本組報道的所有新生兒死亡病例均為產前評估為中重度CDH胎兒，這說明了產前評估標準是可靠的，合適的。

在產前程序化管理的過程中，多學科團隊合作貫穿其中。產前診斷為膈疝胎兒將在多學科主導的周會上進評估并對膈疝胎兒現狀、后續管理和治療達成共識。這是很重要的一個環節，輕度畸形患兒得以繼續分娩，未合并嚴重畸形和染色體/基因異常的患兒也避免了盲目引產。許多研究顯示[19-21]，產前篩查發現合并嚴重畸形和染色體/基因異常膈疝胎兒的臨床預后非常差。因而，我科建議此類膈疝胎兒終止妊娠或加強產前監測。Deprest等[11]研究顯示，o/eLHR及o/eTFLV可較好地預測左側單純性CDH的存活率效果滿意。Alfaraj等[9]和Victoria等[8]的研究也支持Deprest的劃分標準對左側單純性CDH的存活率預測。此外，FETO可能為o/eTFLV<25%膈疝胎兒存活的唯一希望。我科一例重度膈疝胎兒成功進行FETO手術干預并在新生兒期存活。2015年歐洲CDH協作組共識對胎兒鏡下氣管封堵作為促進肺發育的一種方式予以了肯定，中重度膈疝胎兒應用FETO平均存活率約為50%。然而，持續的胎兒氣管封堵可造成早產以及Ⅱ型肺泡細胞減少引起的肺表面活性物質減少[22-24]。目前，球囊取出時間多推薦為34周。Deprest等[11]的研究顯示放置球囊后早產發生的中位發生時間為35.3周。而隨著圍產期管理水平的提高，這一時間或進一步推遲。目前，國際上進行著一項研究產前氣管栓塞對中重度膈疝影響的研究(TOTAL trial)，我院制定的FETO干預指征與該研究是相一致的。最近的一項研究顯示，FETO或 ECMO的使用可以獨立預測1歲內重度膈疝患兒肺動脈高壓的緩解[25]。

ECMO作為一種挽救中重度膈疝患兒的急救模式，應該在產前咨詢和產前多學科團隊管理中進行討論。國外文獻不少已顯示了ECMO改善膈疝存活率，中心轉運，預后評估等方面作用[26-28]。而國內對ECMO治療膈疝的病例報道非常有限[29-30]。這可能與ECMO需要較高的技術支持，專業培訓、較高昂的價格、潛在出血、脫管等并發癥有關。考慮到這些因素，在我們中心，ECMO的置管由多學科團隊中心臟專科醫師進行并由經驗豐富的ECMO團隊管理。我們的研究數據顯示，ECMO使用率為26.7%(4/15)，均為中重度患兒。50%(2/4)的ECMO患兒在新生兒期存活，這與Delaplain等[31]報道相一致。目前，基于ECMO與手術時機的關系主要有以下3種：(1)ECMO置管后早期(72 h內)手術修復；(2)ECMO置管后晚期(72 h后)手術修復；(3)手術修復后ECMO置管。文獻表明，ECMO置管后早期手術修復和手術修復后ECMO置管預后均優于置管后晚期手術修復[32]。然而將早期(72 h內)手術修補進一步分為超早期(24 h內)手術修補和非超早期(24～72 h)手術修補時，兩者手術的獲益無明顯的差異[33]。

微創手術治療先天性膈疝是一個重大的手術技術進步，已經顯示出了創口小，住院時間短，出血量少等優勢[34-35]。而隨著技術的進步，與開放手術在手術時間、復發率、并發癥等的差異也在減少[35-36]。與此同時，微創手術的應用領域也在逐漸增加[37-38]。而在我們團隊近年來已發表的文章中顯示，在標準化指征和改進的手術技術下，微創手術是有效和安全的[13,39]。這可以進一步解釋我們本組研究中重度膈疝與輕度膈疝在微創手術率上無統計學差異的原因。

在本研究中將新生兒期病死率、ECMO使用率作為主要的預后評估指標，并對中重度與輕度膈疝進行了初步的比較。我院分娩中重度胎兒膈疝新生兒期病死率為26.7%(4/15)，ECMO使用率為26.7%(4/15)，50%(2/4)的ECMO患兒在新生兒期存活。中重度膈疝患兒的病死率與文獻報道相一致[8,11]。總體上看，我科膈疝胎兒TOP率(10.3%)低于以心臟畸形為最常見的膈疝引產率(20%)[40]。胎兒膈疝新生兒期病死率為15.4%(6/39)，這與文獻報道12%～32%相一致[7,41]。中重度膈疝胎兒較輕度膈疝胎兒術中應用補片率顯著增高(60.0%vs. 25.0%，P<0.05)。這與中重度患兒可能存在著更大的膈肌缺損面積有關。有文獻報道，缺損面積決定了CDH患兒的存活且補片的使用是死亡和殘疾的獨立預測因素[42-44]。中重度膈疝患兒術后機械通氣時間和住院時間顯著長于輕度膈疝患兒(P<0.05)。這與中重度患兒肺發育不良往往更重有關[45-46]。本研究數據顯示，中重度膈疝胎兒肺動脈高壓率(86.7%)高于輕度胎兒膈疝(66.7%)。Kraemer等[47]報道未合并肺動脈高壓機械通氣時間為5～15 d(中位時間8 d)，住院時間為16～59 d(中位時間33 d)，合并肺動脈高壓機械通氣時間為49～181 d(中位時間77 d)，住院時間為198～407(中位時間331 d)。我科胎兒膈疝機械通氣時間和住院時間似乎均較上述報道短。另外，需要強調的是，中重度胎兒管理中存在著TOP、剖宮產、FETO、緊急EXIT、插管搶救、ECMO、微創手術、氣胸等情況，這需要產科、新生兒科、兒外科、心臟外科的團隊密切合作。因而，中重度膈疝胎兒應要求在具有多學科救治團隊的專科醫院中分娩。

缺乏長期預后分析是本文的主要不足。長期隨訪將有助更為全面地理解膈疝胎兒的臨床預后和產前程序化管理模式效果。許多研究顯示，胎兒膈疝遠期可存在運動功能障礙、神經系統功能、呼吸系統功能等障礙[48-51]，而我國對于胎兒膈疝遠期預后報道甚少。小樣本和回顧性分析是本研究的另一不足。

綜上所述，本組胎兒CDH的新生兒期臨床結局滿意，有必要在CDH中應用產前程序化管理，但其遠期的預后仍然需要前瞻性、長期隨訪進一步確定。