兒童隱球菌性腦膜炎誤診為結核性腦膜炎24例分析

劉文卉， 陳軍華

隱球菌性腦膜炎（cryptococcal meningitis），簡稱“隱腦”，是隱球菌侵犯中樞神經系統引起的深部真菌感染性疾病，是真菌性腦膜炎中最常見的類型。該病起病多緩慢，臨床表現缺乏特異性，常因誤診延誤治療，易被誤診為結核性腦膜炎，影響預后。現回顧性分析重慶醫科大學附屬兒童醫院住院治療的24例誤診為結核性腦膜炎的隱腦患兒臨床資料，提高兒科醫師對隱腦的認識，降低誤診率，改善預后。

1 材料與方法

1.1 研究對象

共納入1999年5月－2020年1月在我院住院治療的24例誤診為結核性腦膜炎的隱腦患兒病例。診斷均符合2018年《隱球菌性腦膜炎診治專家共識》中隱腦診斷標準：腦脊液培養和/或印度墨汁染色涂片陽性[1]，且院內資料完整。納入標準：①出院診斷中包含隱腦；②初次入院的首診病例；③確診前被誤診為結核性腦膜炎并進行抗結核治療。排除標準：①復診的再入院病例；②未找到病原學證據病例；③臨床資料不全。

療效判定標準：①痊愈，指發熱、頭痛等臨床癥狀消失，腦脊液常規、生化指標正常，連續3次腦脊液墨汁染色和真菌培養陰性；②未愈，指死亡或臨床癥狀無好轉甚至加重，腦脊液墨汁染色或真菌培養陽性。

1.2 方法

收集24例誤診為結核性腦膜炎的隱腦患兒臨床資料，包括一般情況、臨床表現、實驗室檢查、影像學表現、診斷、治療及轉歸情況，計數資料用百分率表示，正態分布計量資料用平均數 ±標準差表示，非正態分布計量資料用中位數表示。應用SPSS 24.0軟件，采用Fisher確切概率法比較兩組間率的差異，t檢驗比較連續變量的差異，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

24例患兒，男童14例（58.3%），女童10例（41.7%），發病年齡為3歲1個月～14歲3個月，平均（7.5±3.8）歲。3～6歲11例（45.8%），＞?6～12歲8例（33.3%），12歲以上5例（20.8%）。16例（66.7%）患兒來自農村，8例（33.3%）來自城市。

2.2 發病情況

急性起病7例（29.2%），亞急性起病8例（33.3%），慢性起病9例（37.5%）。四季均有發病，春季發病1例（4.2%），夏季發病5例（20.8%），秋季發病3例（12.5%），冬季發病15例（62.5%）；5例（20.8%）患兒發病前有明確鴿子糞接觸史，有基礎疾病者3例（12.5%），包括1 例（4.2%）中度貧血，2例（8.3%）肺結核。

2.3 臨床表現

發熱24例（100%），高熱21例（87.5%），中低熱3例（12.5%）；頭痛21例（87.5%），劇烈頭痛者6例（25.0%）；嘔吐21例（87.5%），劇烈嘔吐6例（25.0%）；驚厥發作9例（37.5%），意識障礙9例（37.5%）；腦神經損害5例（20.8%），其中視力下降3例（12.5%），包括失明失聰1例（4.2%），面癱2例（8.3%）；腦膜刺激征陽性17例（70.8%），病理征陽性12例（50.0%），肌力下降7例（29.2%），肌張力增高6例（25.0%）。

2.4 實驗室檢查

24例患兒血常規白細胞計數波動于（4.70～43.20）×109/L，中位數12.20×109/ L，升高者14例（58.3%）；發病時腦脊液白細胞計數為（1.00～556.00）×106/L，中位數30.00×106/ L，高于15.00×106者19例（79.2%）；腦脊液蛋白含量為0.16～2.11 g/L，中位數0.52 g/ L，高于0.45 g/ L者17例（70.8%）；腦脊液葡萄糖含量為0.17～3.98 mmol/L，中位數2.65 mmol/ L，低于2.44 mmol/L者9例（37.5%）；腦脊液氯化物含量為100.30～128.50 mmol/L，中位數116.10 mmol/ L，低于102.70 mmol/L者2例（8.3%）。

確診時腦脊液白細胞計數（2.00～1 053.00）×106/L，中位數74.50×106/L，高于15.00×106/ L者19例（79.2%）；腦脊液蛋白含量為0.15～13.60 g/L，中位數0.88 g/L，高于0.45 g/ L者17例（70.8%）；腦脊液葡萄糖含量為0.43～4.39 mmol/L，中位數2.17 mmol/L，低于2.44 mmol/L者14例（58.3%）；腦脊液氯化物含量為99.20～131.40 mmol/L，中位數115.80 mmol/L，低于102.70 mmol/L者2例（8.3%）。

患兒入院后均于3 d內進行了腰穿。入院首次腰穿確診10例（41.7%），腦脊液墨汁染色涂片陽性8例（33.3%），腦脊液墨汁染色涂片及培養均陽性2例（8.3%），第2次腰穿確診6例（25.0%），腦脊液墨汁染色涂片陽性4例（16.7%），腦脊液墨汁染色涂片和培養均陽性2例（8.3%），第3次腰穿確診4例（16.7%），腦脊液墨汁染色涂片陽性1例（4.2%），培養陽性1例（4.2%），腦脊液墨汁染色涂片和培養均陽性2例（8.3%），第4次腰穿確診1例（4.2%），為腦脊液墨汁染色涂片陽性，第5次腰穿確診2例（8.3%），腦脊液墨汁染色涂片陽性1例（4.2%），培養陽性1例（4.2%），1例（4.2%）患兒進行了10次以上的腰穿，最終墨汁染色涂片陽性確診。

24例患兒結核菌素純蛋白衍生物（PPD）皮試陽性（+）2例（8.3%），陰性22例（91.7%）；結核抗體（IgG）陽性2例（8.3%），陰性22例（91.7%）；所有患兒痰和腦脊液抗酸染色涂片、結核分枝桿菌培養及普通細菌培養均為陰性。5例患兒行T-SPOT，結果均為陰性；7例患兒行腦脊液結核分枝桿菌PCR檢測，結果均為陰性。

2.5 影像學表現

22例患兒行頭顱CT或MRI檢查，異常者20例（90.9%）。17例（77.3%）患兒有不同程度腦積水，8例（36.4%）提示腦實質或基底節區多發異常信號，5例（22.7%）提示腦膜強化或腦膜炎征象，4例（18.2%）有顱內軟化灶形成，1例（4.5%）有硬膜下積液，1例（4.5%）有側腦室前角外緣小結節形成，2例（9.1%）有脫髓鞘改變；1例（4.5%）有腦水腫并腦疝形成。

所有患兒均行胸部影像學檢查，6例僅行胸部X線檢查，均無異常。18例行胸部CT檢查，其中異常者14例（77.8%），4例（22.2%）提示雙肺廣泛小結節或小斑片密度增高影伴肺門、縱隔淋巴結腫大，3例（16.7%）提示雙肺廣泛間質性改變伴肺門、縱隔淋巴結腫大，1例（5.6%）提示右肺下葉結核瘤或炎性假瘤可能，2例（11.1%）提示右肺上、中葉少許炎癥伴縱隔、肺門淋巴結鈣化，4例（22.2%）僅提示右肺上葉、下葉少許炎癥。最終有7例（38.9%）患兒明確合并肺隱球菌病。

18例患兒行腹部彩超（肝膽胰脾腎）檢查未見明顯異常，6例行腹部CT檢查，1例提示肝臟、脾臟小結節影，1例提示肝臟結節影。

2.6 診療情況

24例患兒病初均被誤診為結核性腦膜炎，9例（37.5%）為我院首診患兒，15例（62.5%）為外院轉診患兒。所有患兒確診前均進行了抗結核治療，時間為2 d～3個月。患兒發病到確診時間為17～139 d，確診后，12例（50.0%）患兒使用兩性霉素B（0.5～1 mg/kg，靜脈注射，1次 / d，療程4～8周）聯合5-氟胞嘧啶（25 mg/kg，口服，1次/6 h，誘導期療程4～8周）抗真菌治療，11例（45.8%）使用靜脈注射兩性霉素B（每日0.5～1 mg/kg靜脈注射，療程4～8周）聯合氟康唑（6 mg/ kg，靜脈或口服，1次/d，誘導期療程4～8周，總劑量3.4～25.2 g）抗真菌治療，1例（4.2%）使用兩性霉素B聯合伊曲康唑（5 mg/kg口服，2次/d或10 mg/kg口服，1次/d，誘導期療程4～8周，總劑量8.4～22.4 g）抗真菌治療。7例（29.2%）行鞘內注射，5例（20.8%）因顱內高壓癥狀明顯行外科手術，4例（16.7%）先后行Ommaya囊置入術及腦室腹腔分流術或腦室外引流術，1例（4.2%）行腦室外引流術。

2.7 轉歸

患兒痊愈出院8例（33.3%），且無明顯后遺癥；未愈16例（66.7%）中死亡7例（29.2%），余9 例（37.5%）出院時均伴有意識障礙、失明、失聰等神經系統損害。16例未愈患兒最后一次腰穿結果顯示9例（56.2%）腦脊液墨汁染色陽性、培養陰性，3例（18.8%）腦脊液墨汁染色陰性、培養陽性，4例（25.0%）腦脊液墨汁染色和培養均陽性。

2.8 預后不良危險因素分析

患兒分為痊愈組和未愈組，對兩組患兒年齡、發病到確診時間、腦膜刺激征、驚厥、意識障礙、腦神經損傷、血常規、確診時腦脊液檢查結果進行比較，結果顯示意識障礙、確診時腦脊液葡萄糖和氯化物水平低為預后不良危險因素（P＜0.05）。見表1。

3 討論

隱腦臨床表現與結核性腦膜炎相似，常被誤診導致治療延誤。誤診為結核性腦膜炎，是隱腦患兒抗真菌治療延誤的危險因素[2]。未經治療的隱腦患者，病死率達100%[3]。早期明確診斷，降低誤診率，積極抗真菌治療，是改善隱腦預后的關 鍵。

新型隱球菌具有嗜中樞性，易透過血腦屏障，引起隱球菌腦炎。鴿糞接觸史是診斷本病的重要流行病學線索，隱腦發病率農村高于城市，考慮與此有關。在病史采集時，醫師應詳細詢問居家環境尤其是附近有無養鴿子等情況。對于懷疑結核性腦膜炎的患兒，是否有卡介苗接種史及家庭結核病患者尤其重要。

新型隱球菌是條件致病菌，有艾滋病、長期使用免疫抑制劑及其他免疫功能低下者為易感人群，而我國兒童隱腦多見于無基礎疾病的健康兒童，這也是兒童隱腦易被誤診的原因之一。對于懷疑腦膜炎的患兒，合并免疫缺陷病時，臨床醫師很容易想到隱腦，但對于免疫功能正常的兒童，在發病初期醫師常首先想到結核性腦膜炎，忽略了真菌感染的可能，這與臨床醫師對隱腦認識不足有關。故對懷疑顱內感染的患兒進行腦脊液檢查時，不能僅檢測抗酸桿菌，應常規進行墨汁染色和真菌培 養。

表1 痊愈組和未愈組患兒臨床表現特點比較Table 1 Clinical features of misdiagnosed cryptococcal meningitis in children in terms of treatment outcome

隱腦多以慢性、亞急性起病，發病年齡以學齡期及學齡前期為主，最常見的臨床表現是發熱、頭痛、嘔吐，隨著疾病進展，可出現驚厥、意識障礙、腦神經損害等神經系統癥狀。本研究提示意識障礙為隱腦預后不良危險因素，年齡、腦膜刺激征、驚厥及腦神經損害對預后影響差異無統計學意義。

本組患兒確診前均誤診為結核性腦膜炎并進行診斷性抗結核治療，轉診患兒入院前抗結核時間最長達3個月，盡管患兒臨床癥狀無緩解，醫師并未想到對患兒進行隱球菌的相關檢測，當患兒病情加重，出現失明、失聰后方轉至我院，入院后立即行腰穿，結果提示腦脊液墨汁染色涂片見大量隱球菌，終因前期誤診時間過長，患兒已出現嚴重的并發癥，家屬最終放棄治療。隱腦發病率低，基層醫師對隱腦缺乏足夠的認識，在數月的診療過程中未曾考慮過真菌性腦膜炎的可能，是導致患兒病情延誤的重要因素。在我國，結核病發病率較高，對不明原因的長期發熱患兒常考慮結核感染，而抗酸桿菌檢出率低給結核性腦膜炎的診斷帶來困難，故未取得病原學證據時，對疑似結核性腦膜炎的病例進行診斷性抗結核治療不僅能讓患兒得到及時有效的藥物治療，還可根據治療效果進行臨床診斷。但需要注意，在診斷性治療的同時，不應放棄繼續尋找病原學證據，包括抗酸桿菌及其他病原菌尤其是隱球菌檢測，避免誤診、漏診。本研究未提示確診時間為預后不良危險因素，考慮與患兒病情輕重不同有關。

本組患兒均于入院后3 d內進行了腦脊液檢查，多數于第二次腰穿即找到隱球菌，及時明確了診斷，但少數患兒進行了3次甚至10余次腰穿才最終確診，這歸因于傳統隱球菌檢查手段陽性率較低。目前隱球菌的檢測主要依靠腦脊液墨汁染色涂片和真菌培養，檢出率分別為70.6%和35.3%[4]，且部分患兒腦脊液隱球菌含量低，增加了診斷的難度。提高隱球菌檢出率，是隱腦早期診斷的關鍵。烏干達的一項研究發現，吖啶橙熒光檢測比印度墨汁染色有更高的靈敏度，達96%，將來可能替代墨汁染色[5]。增加腦脊液量可提高真菌培養靈敏度，10 μL腦脊液靈敏度為82.4%，100 μL為94.2%[6]。此外，免疫學檢測近年來發展迅速，如乳膠凝集試驗、測流免疫分析，靈敏度分別可達97.0%～97.8%、99.3%，特異度分別為85.9%～100%、99.1%[6]，酶聯免疫分析在腦脊液、血液、尿液中均具有較高的靈敏度和特異度[7]，極大提高了腦脊液隱球菌早期檢出率，彌補了傳統檢測方法的不足。近來我院開展了膠體金免疫層析法，有望提高我院兒童隱腦早期診斷 率。

隱腦腦脊液檢查結果顯示白細胞計數、蛋白含量升高，葡萄糖含量降低，與國內其他研究結果一致[8]，但腦脊液氯化物水平多正常，與成人隱腦不同[9]。隱腦腦脊液改變與結核性腦膜炎相似，是導致誤診的重要原因。研究指出，隱腦腦脊液白細胞計數、蛋白及糖含量均低于結核性腦膜炎[10-11]，氯化物含量高于結核性腦膜炎[12]，并且當腦脊液蛋白含量在401～1 000 mg/L、腦脊液白細胞數低于50×106/L時，隱腦更為常見，當腦脊液蛋白含量高于2 000 mg/L、腦脊液白細胞數在（50～500） ×106/L時，結核性腦膜炎更為常見[13]。但臨床工作中，腦脊液常規、生化可作為腦膜炎診斷時的參考指標，確診仍依靠病原學證據。本研究提示腦脊液葡萄糖及氯化物水平低為預后不良危險因素，未提示腦脊液白細胞及蛋白水平與預后相關，考慮與病例數少有關。

隱腦最常見的頭顱影像學表現為不同程度的腦積水，其他還可表現為腦實質或基底節區多發異常信號、腦膜強化、軟化灶形成、硬膜下積液、小結節、腦水腫等，均無明顯特異性。研究指出，隱腦影像學表現中腦膜強化、腦梗死率高于結核性腦膜炎[11，14]，顱內缺血灶發生率低于結核性腦膜炎[11]，在臨床工作中有一定參考意義。

綜上所述，隱腦在臨床表現、實驗室檢查及影像學表現上與結核性腦膜炎相似，二者不易鑒別。臨床醫師應做到以下三點：①提高對隱腦的認識，對原因不明發熱、頭痛、嘔吐的患兒應考慮隱腦可能，早期腰穿，常規行腦脊液墨汁染色和真菌培養；②對疑似結核性腦膜炎的患兒進行診斷性抗結核治療時，應繼續尋找病原學證據，反復、多次腰穿，對抗結核治療效果不佳的患兒，應警惕隱腦可能；③提高病原菌檢測水平，開展免疫學檢測，提倡多種真菌檢測方法同時進行，增加真菌檢出率，爭取早診斷、早治療，改善隱腦患兒預后，降低病死率。