感染性心內膜炎194例的臨床和病原學特點

余雄杰， 肖德才， 陳 晨， 陳錦華

感染性心內膜炎（infective endocarditis，IE）是因細菌、真菌和其他病原微生物（如病毒、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體等）直接感染而產生心瓣膜或心室壁內膜的炎癥[1-2]。隨著我國人口老齡化，老年退行性心瓣膜病患者增加，各類心臟手術量的增加，IE呈現增長趨勢；感染的病原菌也發生變化，葡萄球菌感染居首位，草綠色鏈球菌感染居第二位，IE病死率高，預后差[3-4]。明確IE患者感染的病原菌，對于早期控制感染，改善預后，意義重大。本研究通過對武漢亞洲心臟病醫院194例血培養陽性的IE患者臨床資料的分析，觀察其病原菌分布特點和耐藥情況，為臨床抗感染治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料來源

收集我院2014年1月－2018年12月收治的542例IE患者的病歷資料，所有患者均符合改良的Duck診斷標準[5]。分析血培養陽性194例確診IE患者臨床特征及分離菌株，剔除重復分離株。

1.2 方法

1.2.1 血培養和藥敏試驗 IE患者在抗感染治療前分別于兩個不同部位各采集血培養標本一套，細菌鑒定采用法國生物梅里埃公司的VITEK 2-Compact全自動鑒定藥敏系統（其中革蘭陽性菌藥敏采用GP639藥敏卡，革蘭陰性菌采用N335及N334藥敏卡），根據試劑說明書及臨床需求加做紙片擴散法及E試驗法。草綠色鏈球菌采用鏈球菌和肺炎鏈球菌藥敏試劑盒[ATB STREP CLSI（12）]，部分葡萄球菌屬萬古霉素藥敏試驗采用E試驗法，除無乳鏈球菌外其他β溶血鏈球菌、嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌采用紙片擴散法。葡萄球菌及無乳鏈球菌、腸桿菌科細菌、不發酵糖革蘭陰性桿菌采用定制的藥敏卡進行藥敏試驗。如培養出凝固酶陰性葡萄球菌或草綠色鏈球菌，需結合血培養陽性份數、常見的感染病原菌、既往病史及抗感染治療史、心臟超聲檢查結果等綜合考慮是否為污染菌。

質控菌株為肺炎鏈球菌ATCC 49619、金黃色葡萄球菌ATCC 29213、糞腸球菌ATCC 25912、大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853。

1.2.2 藥敏結果判定 參照美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）當年發布的執行標準。

1.2.3 耐藥菌檢測 β內酰胺酶檢測采用頭孢硝噻吩試驗定性檢測流感嗜血桿菌的β內酰胺酶菌株。按照CLSI推薦的紙片篩選法和酶抑制劑增強確證試驗檢測大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌和奇異變形桿菌中產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）菌株。青霉素不敏感肺炎鏈球菌（PNSP）檢測， 直接用青霉素E試驗條測定其最低抑菌濃度（MIC）。甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS）檢測，采用頭孢西丁紙片法篩選MRS菌株。萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）檢測，經萬古霉素紙片法測定為不敏感菌株者，進行菌種復核，用萬古霉素和替考拉寧E試驗法測定相應的MIC值。耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）的確證，對于紙片擴散法亞胺培南和/或美羅培南不敏感的腸桿菌科細菌，采用亞胺培南和美羅培南E試驗法檢測其MIC值。

1.3 數據處理

采用SAS 9.4軟件對藥敏試驗數據進行處理。

2 結果

2.1 基本情況

194例血培養陽性的IE患者，男136例，占70.1%，女58例，占29.9%，年齡1～75歲，平均（40.5±5.5）歲；13例為人工瓣膜合并感染。59例有先天性心臟瓣膜病，17例有風濕性心臟瓣膜病，45例有非風濕性心臟瓣膜病，73例無基礎心臟病。先天性心臟病包括室間隔缺損34例，房間隔缺損4例，主動脈瓣二葉瓣畸形12例，動脈導管未閉4例，卵圓孔未閉3例，先天性二尖瓣穿孔1 例，右室雙腔心1例。見表1。

表1 194例血培養陽性的感染性心內膜炎患者基本情況Table 1 Clinical information of 194 infective endocarditis patients with positive blood culture

2.2 臨床資料

194例IE患者主要的臨床表現、體征以及贅生物累及部位見表2。最常見的臨床表現為發熱，占88.1%，其次為心功能不全及貧血。贅生物累及部位以二尖瓣最為多見，占46.4%。累及右心的IE以先天性心臟病較為多見。

2.3 病原菌分布

共獲得血培養分離菌194株，其中革蘭陽性菌173株，占89.2%，革蘭陰性菌20株，占10.3%。革蘭陽性菌中以鏈球菌屬占比最高，鏈球菌屬中以血液鏈球菌和緩癥鏈球菌占比較高，戈登鏈球菌次之，其他包括解沒食子酸鹽鏈球菌、不解乳鏈球菌、托爾豪特鏈球菌、星座鏈球菌等；葡萄球菌屬居革蘭陽性菌中第二位，以金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌占比較高，人葡萄球菌、緩慢葡萄球菌等次之，其他包括耳葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、山羊葡萄球菌等。革蘭陰性菌則以少動鞘氨醇單胞菌和肺炎克雷伯菌占比較高，分別占2.1%和1.5%，其他包括副流感嗜血桿菌、灰色奈瑟球菌等。見表3。

表2 194例感染性心內膜炎患者臨床表現Table 2 Clinical manifestations of 194 patients with infective endocarditis

2.4 主要革蘭陽性菌耐藥情況

鏈球菌屬中，血液鏈球菌對四環素、紅霉素、克林霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率均大于40%，對青霉素、頭孢菌素類和左氧氟沙星的耐藥率均小于15%；緩癥鏈球菌對四環素、克林霉素和甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率均大于30%，對青霉素、頭孢菌素類、左氧氟沙星和氯霉素的耐藥率小于10%；戈登鏈球菌對四環素、紅霉素、克林霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率均大于60%，對青霉素、頭孢菌素類、左氧氟沙星和氯霉素的敏感率在90%以上；鏈球菌屬細菌對萬古霉素、利奈唑胺和利福平的敏感率均為100%。見表 4。

表3 194例感染性心內膜炎患者血培養病原菌分布Table 3 Distribution of the pathogens isolated from blood culture of 194 infective endocarditis patients

葡萄球菌屬中，金黃色葡萄球菌對紅霉素、克林霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率均大于30%；凝固酶陰性葡萄球菌對苯唑西林、四環素、紅霉素、克林霉素和甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率大于20%；葡萄球菌屬對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、達托霉素的敏感率均為100%。腸球菌屬細菌對環丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率分別為33.3%和25.0%，對鏈霉素、慶大霉素的耐藥率為58.3%和33.3%，對萬古霉素、替考拉寧的敏感率為100%。見表5。

表4 感染性心內膜炎患者血培養分離鏈球菌屬細菌對抗菌藥物敏感率和耐藥率Table 4 Antimicrobial susceptibility of Streptococcus strains isolated from blood samples of infective endocarditis patients（%）

表5 感染性心內膜炎患者血培養分離葡萄球菌屬和腸球菌屬細菌對抗菌藥物敏感率和耐藥率Table 5 Antimicrobial susceptibility of Staphylococcus and Enterococcus strains isolated from blood samples of infective endocarditis patients（%）

3 討論

本研究血培養陽性的IE患者，以男性為主，占70.1%，與國內文獻報道一致[2]。

IE全球發病率為1.8/10萬～9.7/10萬[6]，因人口老齡化加重、侵襲性診療增多以及靜脈藥癮者增加，IE的發病率呈上升趨勢[7]，IE患者血培養陽性率為25%～44%[8]， 本研究血培養陽性率（35.8%，194/542）基本與之相符。IE患者血培養陽性率偏低的可能原因有：在留取血液標本前已使用抗菌藥物，未按照要求采集多套血標本，未多次分別在患者不同部位采集多套血培養，此外，采血時間應在寒戰或體溫驟升時為宜，未在最佳時間采血也是造成血培養陽性率偏低的原因之一[9]。有文獻報道，在使用抗菌藥物之前采取血液標本，行3 套血培養，其陽性率高達96%～98%[10]。因此，把握合適的時機采集多套血標本，多次采集送檢，均可以提高血培養陽性率。

本組IE患者以革蘭陽性菌感染占絕大部分，為89.2%，其中以鏈球菌屬感染居多，占63.4%，鏈球菌屬中以血液鏈球菌、緩癥鏈球菌占比居首位，分別為20.6%和16.0%；其次是葡萄球菌屬，占19.1%，這與有的文獻報道大致相似[11]，黃俊等[12]報道，鏈球菌檢出占52.2%，葡萄球菌檢出占24.8%，鏈球菌的檢出比率呈上升趨勢，此外，還包括腸球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等。國外有研究顯示，IE患者葡萄球菌屬細菌分離率超過鏈球菌，為IE最常見的感染病原菌[13-14]。造成國內外IE患者感染病原菌分布差異的原因可能與國內IE患者以社區感染為主、靜脈藥癮者比例低等相關[2]。

葉飛等[9]研究表明，鏈球菌屬細菌對青霉素已呈現較高的耐藥率（30.4%），而本研究顯示，血液鏈球菌對青霉素的耐藥率為2.5%，表明青霉素仍可作為治療鏈球菌感染首選的治療方案之一，但治療過程中應進行療效評估并及時調整。統計分析本研究中123例血培養為鏈球菌的IE患者的抗感染用藥情況，有63例使用青霉素，其中，15例持續使用青霉素；28例先使用青霉素，后更換為其他抗菌藥物；20例先使用其他抗菌藥物，后換用青霉素。 臨床選用青霉素治療鏈球菌感染的例數少，通過分析病例的治療效果來看，可能的原因是與給藥劑量不足、未足療程用藥相關；藥敏結果顯示敏感，但臨床治療效果不佳，也是導致治療方案調整的原因之一。此外，血液鏈球菌及緩癥鏈球菌對青霉素的中介率在30%左右，高于文獻報道的IE患者檢出鏈球菌對青霉素的中介率[15-17]，這可能與本研究中采用的ATB STREP方法相關，該方法通過比濁度來確定敏感、中介及耐藥，目前已采用青霉素藥敏條（E試驗法）以MIC折點來確定待測菌的敏感性， 5株鏈球菌中4株均為敏感，收集樣本量較小，該方法的測定結果需要進一步觀察和分析。

金黃色葡萄球菌對左氧氟沙星及環丙沙星的耐藥率均低于20%，而對克林霉素及紅霉素的耐藥率均高于30%，最高甚至在50%以上。因此，應高度重視葡萄球菌的耐藥情況。在臨床治療效果不佳時，應積極考慮細菌耐藥的可能，并參照藥敏試驗結果選用敏感的抗菌藥物治療。本研究分離的葡萄球菌藥敏結果顯示，對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺及達托霉素的敏感率均為100%，因此，對于重癥IE患者抗感染的經驗性治療，結合國內專家共識[3]及國外指南[7]推薦，萬古霉素是較為理想的選擇之一。腸球菌屬細菌對環丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率在30%左右，對萬古霉素、替考拉寧的敏感率為100%。盡管革蘭陽性菌對萬古霉素的敏感性較高，但仍應密切關注腸球菌對萬古霉素等糖肽類抗菌藥物的耐藥情況，注意對臨床選用萬古霉素治療腸球菌感染療效不佳患者的追蹤，必要時監測萬古霉素血藥濃度，避免萬古霉素血藥濃度過低誘導耐藥[18]。明確腸球菌感染的IE患者，應積極根據藥敏試驗結果選用敏感的抗菌藥物足量、足療程治療，替加環素和達托霉素可以是其他抗菌藥物治療效果不佳時有效的替代藥物。

IE患者血液分離的革蘭陰性菌及真菌占比少，包括肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等，但革蘭陰性菌對于第三、四代頭孢菌素及氟喹諾酮類藥物的耐藥率在逐年上升，根據我院細菌耐藥監測數據顯示，大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率接近30%，因此，臨床醫師在單用一種抗菌藥物治療感染效果不佳時，往往需要結合藥敏結果聯合用藥才能取得比較好的治療效果。

綜上所述，IE的治療應重視病原學送檢，嚴格規范血培養的送檢流程，提高病原菌檢出率，分析病原學檢查結果與臨床治療效果評估間的差異，同時結合本地區細菌耐藥監測結果，制定合理的個體化的抗感染治療方案，使患者獲得最佳的治療效果。本研究的樣本量小，會對結果產生一定的偏倚，此外，IE患者手術后送檢贅生物培養的病例較少，還有部分患者未進行手術治療，獲取標本受限，也在一定程度上影響了對病原菌分布特點的分析。