血清HBsAg水平對HBV相關性肝細胞癌患者術后預后的影響

趙歡 周華邦 胡和平 李巧媚

乙型肝炎病毒（HBV）影響全世界大約3.5億人，＞50%人口位于亞洲和非洲［1］。感染慢性乙型肝炎（CHB）的成年患者中，20%～30%發(fā)展成肝硬化或肝細胞癌（HCC）［2］。最新中國惡性腫瘤分析報告［3］顯示，我國肝癌發(fā)病率已居惡性腫瘤第4位，病死率居第2位。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的存在既往被認為是HBV感染的主要指標，后來研究顯示HBsAg的存在與病毒核糖核酸（RNA）的轉錄模中的共價閉合環(huán)狀脫氧核糖核酸（cccDNA）的存在密切相關，與病毒載量密切相關［4］。近年來，較多臨床研究者將HBsAg定量作為一個重要的標志物，評估HBV患者發(fā)生HCC的風險及HCC患者根治性切除術后預后的關系［5-7］。既往研究基本支持高水平的血清HBsAg增加CHB患者發(fā)生HCC的風險［8-9］，高水平血清HBsAg增加HBV相關HCC患者根治性切除術后復發(fā)的風險［10］。而在國內，關于血清HBsAg水平與HBV相關性HCC患者根治性切除術后的預后研究較少［11］。本文探討血清HBsAg水平對HCC患者根治性切除術后預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年10月至2010年8月因HCC在上海東方肝膽外科醫(yī)院行根治性切除術的患者1665例，患者術后病理證實均為HCC。排除941例患者，包括205例血清HBsAg陰性，8例合并丙型肝炎病毒（HCV）感染，47例術前肝臟腫瘤破裂，146例術前肝臟曾行切除術或肝動脈化療栓塞術（TACE）等其它治療，218例術前或術后3個月內復發(fā)，59例因手術后并發(fā)癥死亡，24例死于其它疾病，234例復發(fā)前失訪；最后納入724例。患者均行根治性切除術，定義為完整切除所有肉眼可見腫瘤病灶；術后腫瘤切緣未見腫瘤細胞；術后3個月內無腫瘤復發(fā)或轉移。HCC的分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會及國際抗癌聯(lián)盟頒布的第7 版 TNM 分期標準［12］。

1.2 方法 （1）資料收集：收集患者臨床病理資料，包括性別、年齡，實驗室檢查結果包括血小板計數(shù)（PLT）、丙氨酰轉氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間（PT）、甲胎蛋白（AFP）、HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）等。腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、肝硬化程度、微血管癌栓、腫瘤分化級別、腫瘤切緣距離、腫瘤包膜等情況根據(jù)術后標本及免疫組織確定。（2）隨訪：患者術后第1年內每個月行AFP及腹部B超檢查，每3個月行肝臟增強CT或MRI檢查，1年后每3個月行AFP、腹部B超，每6個月行肝臟增強CT或增強MRI檢查。復發(fā)的患者根據(jù)整體狀況做出評估，給予綜合治療。末次隨訪時間為2020年5月31日。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率計算法。生存分析采用Kaplan-Meier分析法，采用Log-rank法對各生存率進行比較，復發(fā)及生存影響因素的分析采用Cox比例風險模型回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況及HCC患者術后預后的危險因素 724例患者，平均隨訪88.5個月，共521例（72.0%）患者復發(fā)。94例（13.3%）因失訪而未知生存結局，292例（46.3%）死亡。單因素分析顯示，血清HBsAg是HCC患者術后復發(fā)、術后生存的危險因素（見圖1-2）。多因素分析，發(fā)現(xiàn)γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）＞61U/L、凝血酶原時間（PT）＞13s、肝硬化、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑較大、門靜脈侵犯均為HCC術后復發(fā)的獨立危險因子。年齡＞50歲、AST＞37U/L、γ-GT＞61U/L、腫瘤直徑較大、腫瘤無包膜、門靜脈侵犯、微血管癌栓及血清HBsAg水平較高是HCC患者術后生存的獨立危險因素。

2.2 兩組患者臨床病理比較 見表1。

表1 兩組患者臨床病理比較［n（%）］

表1（續(xù)）

2.3 HBeAg陰性同時低HBV病毒載量的HCC患者術后預后的危險因素 排除HBeAg狀態(tài)及HBV DNA病毒載量對HCC患者術后復發(fā)的影響，選擇HBeAg陰性且HBV DNA＜2000IU/ml的262例患者。發(fā)現(xiàn)血清HBsAg高水平仍然是HCC患者術后復發(fā)的危險因素（見圖3），但HBV DNA水平與患者術后復發(fā)無統(tǒng)計學意義（見圖4）。多因素分析γ-GT＞61U/L、微血管癌栓、肝硬化為HCC術后復發(fā)的獨立危險因子，γ-GT＞61U/L、腫瘤多發(fā)為HCC術后生存的獨立危險因子。

圖1 血清HBsAg高水平組與低水平組患者術后復發(fā)率比較；圖2 高水平血清HBsAg組與較低水平組患者術后生存比較；圖3 HBeAg陰性同時低HBV病毒載量的HCC患者高水平血清HBsAg組與低水平組患者術后復發(fā)率比較；圖4 HBeAg陰性同時低HBV病毒載量的HCC患者HBV DNA水平與患者術后復發(fā)比較

3 討論

原發(fā)性肝癌（PLC）是我國常見的惡性腫瘤之一。根治性切除是治療HCC的主要方法。然而肝癌術后復發(fā)是影響手術效果的主要原因。已有研究結果表明，患者肝臟儲備、腫瘤負荷情況、手術因素、抗病毒治療等四個方面影響HCC患者術后復發(fā)。本研究顯示男 性、ALT＞41U/L、AST＞37U/L、γ-GT＞61U/L、ALP＞129U/L、PT＞13s、HBeAg陽性、高病毒載量、血清HBsAg＞2000S/CO、肝硬化、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑較大、腫瘤無包膜、門靜脈癌栓、微血管癌栓、肝硬化、腫瘤切距＜1cm、pTNM分期較高均為HCC患者術后復發(fā)的危險因素。多因素分析顯示γ-GT＞61U/L、PT＞13s、肝硬化、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑較大、門靜脈侵犯均為HCC術后復發(fā)的獨立危險因子。與以往研究結果基本一致［13-15］。

HBsAg由HBV產(chǎn)生，且作為一個重要的血清學指標在診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎患者的病情中起重要作用。研究表明血清HBsAg定量在預測HBsAg血清學清除及在抗病毒治療中的病毒學應答評估方面起重要作用［16-18］。血清HBsAg水平與HBV相關性HCC的發(fā)生相關，HBsAg高水平增加HBV相關性HCC患者根治性切除術后的復發(fā)率［8-11］。

綜上所述，高水平血清HBsAg增加HBV相關性HCC患者根治性切除術后復發(fā)的風險，減少患者術后生存的時間。在HBeAg陰性同時HBV病毒載量較低的患者中，血清HBsAg高水平仍然是HCC患者術后復發(fā)的危險因素。