富馬酸丙酚替諾福韋與阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者的臨床效果比較

張曉強 余建平 盛吉芳

[摘要] 目的 探討富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）與阿德福韋酯（ADV）治療慢性乙型肝炎（CHB）患者的臨床效果。 方法 分層抽樣法選取杭州市余杭區第一人民醫院感染科2019年3—10月的CHB患者，總共128例。治療前，采用摸球法隨機分為兩組，每組各64例。研究組給予TAF治療（TAF組），對照組給予ADV治療（ADV組）。治療結束后，比較兩組HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能指標、肝纖維化、臨床療效指標。 結果 治療后，TAF組HBV載量指標為（1.48±0.49）copies/mL，明顯低于ADV組的（2.69±0.68）copies/mL，差異有統計學意義（P<0.05）;TAF組Child-Pugh分級評分為（5.25±0.69）分，明顯低于ADV組的（6.31±1.25）分，差異有統計學意義（P<0.05）;TAF組的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、堿性磷酸酶（ALP）明顯低于ADV組，差異有統計學意義（P<0.05）;在評價肝纖維化指標中，TAF組層粘連蛋白（LN）、透明質酸酶（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）較ADV組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）;TAF組總有效率為95.31%，明顯高于ADV組的79.69%，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 對于慢性乙型肝炎患者，TAF較ADV治療可明顯改善HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能，減輕肝纖維化，增加療效。

[關鍵詞] 慢性乙型肝炎;富馬酸丙酚替諾福韋;阿德福韋酯;HBV載量;Child-Pugh評分;肝功能;肝纖維化

[中圖分類號] R512.62? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）32-0030-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects of tenofovir alafenamide fumarate （TAF） and adefovir dipivoxil （ADV） on patients with chronic hepatitis B （CHB）. Methods A total of 128 patients with CHB in the Department of Infectious Diseases of First People's Hospital of Yuhang District in Hangzhou from March to October 2019 were selected using a stratified sampling method. Before treatment， they were randomly divided into two groups， with 64 cases in each group. The study group was given TAF treatment （TAF group）， and the control group was given ADV treatment （ADV group）. After the treatment， the HBV load， Child-Pugh score， liver function indexes， liver fibrosis， and clinical efficacy indexes were compared between the two groups. Results After treatment， the HBV load index of the TAF group was（1.48±0.49） copies/mL，which was significantly lower than that of （2.69±0.68） copies/mL in the ADV group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The Child-Pugh grading score of the TAF group was（5.25±0.69），which was significantly lower than that of （6.31±1.25） in the ADV group， and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. The serum alanine aminoeransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total bilirrbin （TBIL）， and alkaline phosphatase（ALP） of the TAF group were significantly lower than those in the ADV group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. In the evaluation of liver fibrosis indicators， the laminin （LN）， hyaluronidase （HA）， Procollagen type Ⅲ （PCⅢ） and type Ⅳ collagen （Ⅳ-C） in the TAF group were significantly lower than those in the ADV group， and the differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）. The total effective rate in the TAF group was 95.31%， which was higher than that of 79.69% in the ADV group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion For patients with chronic hepatitis B， TAF can significantly improve HBV load， Child-Pugh score， liver function， reduce liver fibrosis， and increase efficacy compared with ADV treatment.

[Key words] Chronic hepatitis B; Tenofovir alafenamide fumarate; Adefovir dipivoxil; HBV load; Child-Pugh score; Liver function; Liver fibrosis

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）是一種常見慢性肝臟炎癥性疾病，主要由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染所致[1-2]。慢性乙型肝炎若不及時干預易導致肝纖維化，引發肝硬化，甚至發展為肝細胞癌[3-4]。目前認為，CHB發病主要原因為HBV大量復制，治療上需根除病毒或長期、穩定地抑制病毒復制。既往臨床多采用干擾素[5]，近年來，常用阿德福韋酯（Defovir dipivoxil，ADV）、富馬酸丙酚替諾福韋（Tenofovir alafenamide Fumarate，TAF）等核苷酸類似物。ADV長時間應用可出現腎損害，影響血磷、血鈣的代謝，易產生耐藥性，而TAF可長期、穩定抑制HBV復制，抗病毒活性更強，病毒耐藥率更低[6-7]。本研究選取184例CHB患者，分析比較TAF與ADV治療的差異，重點探討對HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能及肝纖維化的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分層抽樣法選取杭州市余杭區第一人民醫院感染科2019年3—10月的128例CHB患者。納入標準[8]：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB診斷標準[血清乙肝表面抗原（HBsAg）和（或）HBV-DNA陽性];②意識清楚;③簽署知情同意書。排除標準[7]：①對所用藥物過敏者;②合并血液系統疾病、免疫系統疾病或惡性腫瘤者;③近1個月內接受過其他抗病毒藥物治療者;④妊娠、哺乳期婦女。128例患者采用摸球法隨機分為兩組，每組各64例。本研究符合并通過杭州市余杭區第一人民醫院醫學倫理委員會審批標準。

1.2 方法

兩組均給予常規處理，包括保肝治療、對癥支持、指導合理飲食等。TAF組給予富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）（生產廠家：Patheon Inc，規格：25 mg×30片，國藥準字H20180060）口服，25 mg/次，1次/d，建議隨餐服用，持續治療48周;ADV組則給予阿德福韋酯（ADV）[生產廠家：葛蘭素史克（天津）有限公司，規格：10 mg×14粒，國藥準字H20050651]口服，10 mg/次，1次/d，持續治療48周。

1.3 觀察指標及評價標準

本研究采集CHB患者HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能、肝纖維化和臨床療效治療前后的指標。①采用實時熒光定量PCR方法檢測TAF組和ADV組的HBV載量;②采用Child-Pugh分級評分量表，評估CHB患者的肝性腦病、腹水、總膽紅素、血清白蛋白濃度、凝血酶原時間延長，總共5項指標的情況，各項采用1～3級評分，總分范圍5～15分，得分越高則肝臟儲備功能越差[9];③采用日本Hitach公司7600-020日立全自動生化分析儀檢測兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminoeransferase，ALT）、谷草轉氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（Total bilirrbin，TBiL）、堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）的變化情況。在評價肝纖維化指標方面，采用美國雅培Architect i2000SR型全自動免疫分析儀檢測兩組層粘連蛋白（Laminin，LN）、透明質酸酶（Hyalero-nidase，HA）、Ⅲ型前膠原（Procollagen type Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）。在臨床療效判定中，依據文獻[10]擬定療效標準：顯著改善：治療后HBV-DNA、HBsAg轉陰，ALP≤40 IU/L;好轉：治療后HBV-DNA轉陰，HBsAg陽性，ALP≤40 IU/L;無效：治療后HBV-DNA、HBsAg均為陽性。總有效率=（顯著改善+好轉）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TAF組與ADV組基線資料比較

治療前，TAF組與ADV組在性別、年齡、HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能以及肝纖維化指標方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 TAF組與ADV組治療后HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能比較

治療后，TAF組HBV載量指標為（1.48±0.49）copies/mL，明顯低于ADV組的（2.69±0.68）copies/mL，差異有統計學意義（P<0.05）;TAF組Child-Pugh分級評分為（5.25±0.69）分，明顯低于（6.31±1.25）分，差異有統計學意義（P<0.05）;在評價肝功能指標中，TAF組的ALT、AST、TBiL、ALP較ADV組均明顯降低（P<0.05）。見表2。

2.3 TAF組與ADV組治療后肝纖維化指標的比較

治療后，在肝纖維化指標中，TAF組的LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C明顯低于ADV組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 TAF組與ADV組治療后臨床療效的比較

TAF組總有效率為95.31%，明顯高于 ADV組的79.69%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

目前，CHB為嚴重威脅人們生命健康的重要病因之一，我國具有較高患病率[11-12]。肝纖維化是CHB向肝硬化進展的關鍵環節，CHB患者肝功能受損，肝臟分泌大量細胞因子，且HBV感染引起肝臟持續炎癥浸潤，從而導致肝星狀細胞纖維化[13-14];研究發現，肝纖維化也具有一定可逆性，核苷酸類似物能對HBV復制進行根除或長期抑制，逆轉或延緩CHB患者肝纖維化進程，從而降低肝硬化發生風險[15]。目前，在臨床中CHB抗病毒治療藥物的選擇仍存在爭議，既往臨床上多采用ADV治療，雖具有一定抗病毒作用，但屬于低耐藥屏障藥物，長時間應用會導致耐藥風險提升[16]。

TAF是一種新型核苷酸類似物，可明顯改善肝臟組織學，逆轉肝纖維化，對腎、骨骼幾乎沒有損傷，安全可靠。除此之外，TAF具有水溶性特點，經口服給藥后可快速吸收，降解為活性物質替諾福韋，并進一步被細胞激酶磷酸化，生成二磷酸替諾福韋，阻斷病毒DNA延長，從而長期、穩定地抑制病毒復制[17]。相較于其他藥物，TAF具有較高的抗病毒活性，適應范圍廣，且可用于妊娠期，因此逐漸為學術界廣泛認可[18]。本研究結果顯示，TAF組較ADV組治療后的HBV載量明顯較低，提示在治療中應用TAF可顯著降低乙肝病毒載量。其可能的原因在于：與ADV相比，TAF為替諾福韋的亞磷酰胺藥物前體（2'-脫氧腺苷-磷酸類似物），屬于核苷酸逆轉錄酶抑制劑，通過干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒復制，使血清及肝組織內的病毒載量降低，在體內可表現出強大的抗HBV活性。另外，TAF組治療后肝功能指標（ALT、AST、TBiL及ALP）及Child-Pugh評分分級改善效果較ADV組更為理想，與潘家超等[19]結果相符，說明CHB治療中采用TAF較ADV治療更利于改善肝功能。這可能與兩種藥物的耐藥機制有關：ADV為低耐藥屏障藥物，長時間應用可能引發耐藥性，且起效慢，影響肝功能恢復，而TAF具有較強抗病毒活性及耐藥屏障，且可穩定細胞膜和保護肝臟細胞，促進肝功能恢復。本研究還發現，TAF組治療后肝纖維化指標（LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C）均明顯低于ADV組，提示CHB患者治療中應用TAF還可減輕肝纖維化，考慮可能與TAF可更好抑制病毒復制有關，利于減輕肝組織炎癥及肝纖維化。在臨床療效評價中，TAF組總有效率明顯高于ADV組，說明CHB患者治療中應用TAF效果確切，臨床價值較高。此外，一項為期5年的隨訪研究發現[20]，對于慢性乙肝病毒感染患者，長期（至少5年）應用富馬酸丙酚替諾福韋治療安全有效，其長期、穩定病毒抑制可以逆轉肝纖維化和肝硬化。朱浩翔等[21]的研究認為，替諾福韋為其前體藥物TAF（9-[（R）-2-（磷酸甲氧基）-丙基]腺嘌呤，PMPA）的形式給藥，是可磷酸化為PMPApp的核苷酸。PMPApp若整合入DNA鏈后可終止DNA鏈，是天然脫氧腺苷5'-三磷酸鹽的競爭性抑制劑，經口服給藥后，TAF通過血漿酯酶轉換為替諾福韋，通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的形式清除;療效研究顯示，HBV DNA轉陰率、HBsAg轉陰率均高于阿德福韋（ADV）;在耐藥性的研究中發現，Ⅲ期臨床試驗結果顯示，TAF治療5年后并未出現明確的TAF耐藥。ADV治療期間病毒抑制不理想且無明確耐藥者亦可換用TAF，但若肯定存在ADV耐藥，TAF并不是最佳的挽救療法。在安全性的研究中，TAF是妊娠B級藥物，HIV和HBV合并感染的孕婦予TAF治療后，嬰兒并未出現出生缺陷;TAF對肝臟具有更高的靶向性，推薦用量為25 mg/d，劑量更小，改善了長期用藥對腎損傷和骨密度的影響，定期監測血清肌酐和血電解質，發現不良反應，及時調整藥物劑量及補充電解質。

綜上所述，在慢性乙型肝炎（CHB）患者治療中，應用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）可獲得較為理想效果，且能改善肝功能，降低HBV載量，減輕肝纖維化，值得臨床進行深入研究。

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（收稿日期：2020-12-16）