高頻rTMS、腦仿生電及其序貫治療腦外傷持續植物狀態患者的臨床觀察

章良翔，倪瑩瑩，鄧麗霞，呂曉，趙春梅，馬夢良，邱承堯，黎肖弟，黃叢萍

隨著重癥醫學的發展，嚴重顱腦外傷患者的存活率得到提高，其中一部分幸存的患者從重度昏迷轉歸到植物狀態。目前對腦外傷持續植物狀態(Persistent Vegetative State，PVS)的促醒手段雖多，但治療難度較大，仍沒有標準的治療方法。非侵入性腦刺激是臨床應用中相對可接受的治療方法[1]，如重復經顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)、腦電仿生電刺激(又稱為小腦頂核電刺激)、正中神經電刺激和經顱直流電刺激等。我們前期的研究已證明腦仿生電刺激可提高PVS患者促醒率[2-3]，本研究擬觀察rTMS與腦電仿生電刺激治療腦外傷PVS患者的臨床療效，比較序貫式二者聯合治療效果是否優于單一刺激治療，并探討兩者聯合應用的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年7月～2019年12月在廣東三九腦科醫院植物狀態促醒中心住院患者73例。納入標準：符合PVS診斷標準[4]；病因為腦外傷，顱內出血已完全吸收；并發癥控制良好；年齡18～60歲。排除標準：右側額部顱骨缺損；癲癇發作史；顱內有金屬植入物；心臟纖顫史或體內植入式電子裝置；一般情況極差，合并嚴重的心、肝、肺、腎、惡性腫瘤等疾病；頭部皮膚破損或感染。所有患者家屬對本次研究知情，并簽署知情同意書；本研究經我院倫理委員會審核批準。將患者隨機分為3組：rTMS組24例、腦仿生電組23例、聯合治療組26例。3組一般資料比較差異無統計學意義，見表1。

表1 3組病例一般資料比較

1.2 方法 除常規治療外，rTMS組給予高頻rTMS治療，腦仿生電組予腦仿生電治療，聯合組先高頻rTMS治療后立即給腦仿生電刺激治療。

1.2.1 常規治療 我院植物狀態促醒中心協定的PVS綜合促醒方案：包括基礎管理、藥物(營養支持、維持電解質平衡、改善循環、營養神經等)、高壓氧、個性化情景綜合促醒、常規康復治療(針灸、運動療法等)等。

1.2.2 高頻重復經顱磁刺激(rTMS)治療 采用經顱刺激治療儀(MagPro-25型，Tonica公司)測定運動閾值(Motor Threshold, MT)：治療前患者取平躺舒適臥位，表面電極置于酒精擦拭后的對側拇短展肌上(兩電極間距>2cm)，“8”字形線圈刺激頭皮拇指相對應的M1區(大腦皮質運動區)，適當調整刺激部位、刺激強度至出現清晰的運動誘發電位波形，在連續10次刺激中，至少出現5次波幅>50μV時的刺激強度，即MT。若患者未測出相應運動電位，則采用45%最大輸出強度作為治療刺激強度。治療參數：相同治療儀，定位為右背外側前額葉皮層(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)，80% MT，刺激頻率20Hz，刺激時間2.5s，間隔25s，刺激數為50脈沖/串×30串，脈沖總數1500。23min/次，1次/d，5d/周，連續治療6周。

1.2.3 腦電仿生電刺激治療 采用腦電仿生電刺激儀(YS5002型)，患者取舒適臥位，局部皮膚予乙醇棉球清潔后，將2個電極片緊貼于患者雙側耳背乳突處，治療模式選擇“顱腦損傷疾病”；在患者能承受的前提(無疼痛不適的表現、心率增加上限為20次/min)下調節主強、主頻、輔強、輔頻，每連續刺激90min。1次/d，5d/周，連續治療6周。

1.3 評定標準 治療前后給予以下評定。①由2名醫師應用昏迷恢復量表修訂版(coma recovery scale-revised，CRS-R)評定患者意識狀態(取平均值)[5]，CRS-R量表由6個子量表組成：聽覺(0～4分)、視覺(0～5分)、運動(0～5分)、言語(0～3分)、交流(0～2分)、喚醒度(0～3分)，得分為0～23分，共23分，得分越高則表示意識越好。行腦電圖(Electroencephalogram,EEG)、腦干聽覺誘發(Brainstem Auditory Evoked Potential,BAEP)、體感誘發電位(Somatosensory Evoked Potential,SEP)檢查記錄其變化(BAEP、SEP潛伏期取雙側均值)。②EEG檢測：腦電圖儀(EEG-1200C型，日本光電)，按國際10-20系統電極放置法放置頭皮電極，作單極、雙極導聯常規描記，患者不能配合作過度換氣試驗。EEG根據Young分級標準[6]分級：Ⅰ級為δ～θ多于記錄的50%(沒有θ昏迷)；Ⅱ級為三相波；Ⅲ級為爆發-抑制；Ⅳ級為α昏迷、θ昏迷或紡錘昏迷(無反應)；Ⅴ級為癲癇樣活動(不在爆發-抑制圖形內)；Ⅵ級為抑制。③BAEP檢測：肌電誘發電位儀(MEB-9402C型，日本光電)，雙耳予刺激強度為聽閾以上100dB的短聲刺激，疊加2000次，分析時長10ms，每耳重復>2次。根據Greenberg標準分級[7]：Ⅰ級為基本正常；Ⅱ級為I～V波清晰可辨，但潛伏期延長、波幅下降；Ⅲ級為I波潛伏期和波幅正常，余各波部分存在或呈分化不清的正相波；Ⅳ級為波形難以分辨或僅見I波存在。④SEP檢測：肌電誘發電位儀同上，記錄電極采用國際標準10-20系統導聯法安放于C'3點、C'4點；參考電極為Fz點；刺激電極置于腕內側橫紋上2～3cm處，以20mA強度方波脈沖同時刺激雙側正中神經、脛神經；帶通濾波頻率設為20～1000Hz，平均疊加200次。根據Greenberg標準分級[7]：Ⅰ級為基本正常；Ⅱ級為N20分化尚可，潛伏期延長，波幅降低；Ⅲ級為N20分化不佳，但可辨認；Ⅳ級為各波均消失或N20消失。

2 結果

2.1 3組治療前后CRS-R評分比較 治療后，3組CRS-R評分均較組內治療前明顯提高(均P<0.05)，聯合組CRS-R評分高于腦仿生電組、rTMS組(P<0.05)，腦仿生電組和rTMS組組間差異無統計學意義。見表2。

表23組CRS-R評分比較 分，

2.2 3組治療前后EEG、BEAP、SEP分級的比較 治療前，3組患者EEG、BEAP、SEP分級組間差異無統計學意義；治療4周后，3組患者組內比較示EEG、BEAP、SEP分級整體均較治療前明顯改善(均P<0.05)；腦仿生電組和rTMS組組間差異無統計學意義，但聯合組較腦仿生電組、rTMS組明顯改善(P<0.05)。見表3～5。

表3 3組患者治療前后EEG分級比較 例

表4 3組患者治療前后BAEP分級比較 例

表5 3組患者治療前后SEP分級比較 例

2.3 3組治療前后BEAP及SEP各波潛伏期的比較 治療前，3組患者BEAP、SEP潛伏期差異無統計學意義；治療4周后，3組患者BEAP、SEP潛伏期較治療前均有顯著降低(均P<0.05)，聯合組BEAP、SEP潛伏期均低于腦仿生電組、rTMS組(均P<0.05)，腦仿生電組與rTMS組之間差異無統計學意義。見表6～7。

表6 3組患者治療前后BAEP潛伏期比較

表7 3組患者治療前后SEP潛伏期比較

3 討論

近年發現，給予一定條件的干預可誘導受損腦細胞的神經元軸突發芽、再生，激活處于休眠狀態的神經元，再建神經元間的聯系，重塑信息的傳導通路[8]。腦外傷PVS的皮層廣泛嚴重損害，使高級神經功能受損,而腦干結構相對完好，這為意識的覺醒提供了一定的解剖基礎。rTMS、腦仿生物電刺激是神經重癥康復專家推薦意識障礙患者應用的康復技術[9]，臨床上也證實兩者對PVS患者有促醒作用。兩者作用的靶點、通路不同，本研究發現對腦外傷PVS的促醒效果，兩者的單一治療均有效，且聯合治療效果優于單一治療。

意識障礙患者EEG常以彌漫性θ及δ活動表現為主，可通過分析EEG主要的背景活動初步判斷辨別植物狀態、最小意識狀態等意識狀態[10]。BAEP可反映腦干功能的損傷程度[11]，其中雙側V波可反映上行激活系統的功能狀態[12]。SEP的主波N20可反映大腦皮層、感覺傳導通路的功能狀況[13]。本研究中，rTMS組、腦仿生電組CRS-R評分、EEG、SEP、BAEP治療后較治療前有顯著性改善，說明高頻rTMS、腦仿生電刺激單一刺激對改善腦外傷PVS患者意識狀態及腦電生理，我們前期的課題研究也得出腦仿生電可改善PVS患者意識狀態、腦電生理的結論[2-3]。有研究表明，應用高頻rTMS治療意識障礙患者可增加腦電圖中θ、α、δ波[14]，并改善BEAP中V波潛伏期、I～V波間潛伏期[15]。rTMS組、腦仿生電組經治療后EEG背景活動、BAEP的V波、SEP的N20波的改善分別說明高頻rTMS或腦仿生電均可使腦外傷PVS患者處于高度抑制狀態的大腦皮層、腦干上行激活系統、皮層下傳導通路在一定程度上得到改善。

大腦皮質及皮質下網絡結構是維持意識水平的解剖基礎，腦默認網絡系統(Default Mode Network，DMN)、丘腦神經網絡、網狀上行激動系統等是維持覺醒的關鍵結構。大腦皮質及皮質下網絡結構的損傷引起意識內容的喪失和/或網狀上行系統的損傷使大腦皮質不能與外界進行信息交流[16]。本研究中TMS刺激點為DLPFC，Louise等[14]認為刺激右DLPF可將磁刺激更直接地傳遞到注意網絡、傳遞到腦干。rTMS不僅可直接激活受刺激皮層的神經元，且可改善相應的腦功能網絡，提高遠隔腦區功能[17]。歐洲《重復經顱磁刺激(rTMS)治療用途的循證指南：更新(2014-2018年)》中提及部分研究通過rTMS刺激意識障礙患者右DLPFC后意識改善[18]。

在本研究中，我們觀察到高頻rTMS、腦仿生電刺激的序貫治療對意識、腦電生理的改善明顯優于單一刺激治療，考慮兩者具有一定的協同作用，我們推測其理論基礎可能如下：①在“意識內容”、“覺醒”兩個方面的協同作用。植物狀態患者DMN和丘腦的功能連接有顯著下降[19]，楔前葉/后扣帶回功能連接也顯著降低[20]。TMS可激活許多不同皮質間的連接[21]，改善DMN連接以達到促醒的目的[22]。Lou等[23]應用TMS治療意識障礙患可激發者前扣帶/內側前額葉、后扣帶/內側頂葉皮層至丘腦之間的連接，而這部分有反應的大腦皮層屬于DMN。腦仿生電刺激可通過小腦頂核(FN)刺激固有神經通路(FN-丘腦-紋狀體系-大腦皮質或FN-腦干網狀結構-網狀體系-大腦皮質[24])，小腦頂核受刺激后，通過腦干網狀結構、紋狀體影響大腦皮質血管的舒張中樞，引起局部腦血管擴張。DMN與丘腦存在功能性連接[25]，DMN受磁刺激后與丘腦間的功能連接增強(“意識內容”)；腦仿生電通過刺激神經通路而影響腦干上行性網狀激活系統(“覺醒”)。前者重建信息傳導通路，后者激活覺醒意識通路，二者聯合應用可能具有一定的“互補”作用。②兩者聯合形成更全面的通路。高頻rTMS作用于皮質，右DLPFC與網狀結構的聯系緊密，刺激右DLPFC可將磁刺激傳遞到腦干[14]；腦仿生電作用于小腦頂核，經腦干網狀結構、丘腦到達大腦皮質。兩者的作用通路均通過丘腦、腦干，前者由上而下，后者由下至上，在結構上可能形成一個更全面的網絡環路。③兩者時序治療，療效疊加。rTMS可通過直接調節意識障礙患者的腦電反應活動模式,存在一定的后續效應(20Hz rTMS治療意識障礙患者，6h內EEG功率譜有顯著變化，皮質激活持續長達6h[26-27])，在此時效內即刻行腦仿生電治療，增加腦血流，改善腦代謝，調節上行網狀激活系統神經興奮性，強化rTMS效果，進一步提高療效。

本研究證明，單純給予高頻rTMS或腦電仿生電刺激治療腦外傷PVS患者均可以產生明顯的臨床效果，且二者序貫治療的效果優于單一刺激治療，此臨床效果也得到了EEG、SEP及BAEP的驗證，提示本研究采取的這種高頻rTMS和腦電仿生電刺激序貫治療組合可以在臨床推廣應用。同時，本研究尚存不足之處：一是觀察樣本的例數比較小，同時，因時間限制未能進行遠期跟蹤隨訪；二是考慮到PVS患者本身就屬于意識障礙，不存在心理安慰作用，因此，在分組設計上，只保證3組常規治療相同，并沒有分別在TMS組和腦電仿生電刺激組給予安慰(假)刺激。