重復經顱磁刺激對重癥腦損傷后意識障礙患兒神經電生理及臨床療效的影響

劉華，何金華，熊裕娟，周洪濤，段雅琴

積極探索和尋找嚴重意識障礙患兒的促醒治療方法一直是臨床醫學熱門課題之一。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation ，rTMS)是近年來發展的一種無創神經調控技術，在神經精神領域得到廣泛應用并取得顯著臨床效果，并逐漸開始應用于意識障礙領域[1-4]。目前國內已有少量報道rTMS應用于成人嚴重意識障礙的促醒治療，但是關于rTMS應用于兒童嚴重意識障礙的促醒治療的研究較少。神經電生理檢查對意識障礙的預后判斷有一定價值，可作為意識障礙的臨床評估方法[5-7]。本研究觀察rTMS對重癥腦損傷后意識障礙患兒的神經電生理影響及臨床促醒療效作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月～2019年12月在湖南省兒童醫院康復中心住院行康復治療的重癥腦損傷后意識障礙患兒共33例，入選標準:年齡≥3歲；符合意識障礙(昏迷、植物狀態、最小意識狀態)的診斷標準；腦損傷為唯一致意識障礙原因；病程小于3個月；生命體征平穩；患兒家屬知情同意，接受并配合康復治療。排除標準:有繼發性癲癇或腦電圖有癲癇波發放；有顱腦手術、顱骨缺損及顱內金屬內固定者；有顱內壓增高等病情顱內病變不穩定者；意識障礙發病前有明確的神經發育及精神方面疾??；電刺激部位有嚴重損傷者；有中耳炎、周圍神經疾病等影響神經傳導者；患兒家屬自動要求出院，未完成治療及隨訪者。33例患者按照隨機數字表法分為對照組15例和觀察組18例。2組患兒一般臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 2組患兒均給予常規綜合促醒康復治療，觀察組在常規綜合促醒康復治療的基礎上加用rTMS治療。①常規綜合促醒康復治療，主要包括感覺刺激訓練、運動訓練、針灸、神經電刺激治療(正中神經電刺激+紅藍光治療)、高壓氧治療等，根據患兒病情再酌情使用神經營養藥物治療及其他物理因子治療。a.感覺刺激訓練：予以豐富的視覺、聽覺、觸覺、嗅覺、味覺及情感刺激，每天1次，每次20～30min，并指導患兒家屬加強家庭感覺刺激訓練，感覺刺激訓練貫穿整個治療過程；b.運動訓練：主要包括良肢位保持，四肢關節活動度及牽伸訓練維持關節活動范圍，坐位及立位保持加強本體感覺刺激訓練，每天1次，每次20～30min，同時指導患兒家屬加強基本家庭運動訓練，必要時佩戴矯形支具，運動訓練以20d為1個療程，療程間間隔7～10d，連續治療3個月；c.神經電刺激治療：正中神經電刺激，采用低頻脈沖電治療儀(南京久益電腦控制儀器有限公司)，一個電極貼于患兒右前臂腹側腕橫紋上2cm處皮膚，另一電極貼于魚際處，選擇方波，主要刺激參數：電流強度10～15mA,頻率10Hz，波寬200ms，刺激強度以觀察到刺激時患者右側手指輕微收縮即可，每次20min，每天1次，20d為1個療程，療程間間隔7～10d，連續治療3個月；紅藍光治療，采用肌電生物反饋治療儀，模式：ESFN模式，部位：雙眼，波長：紅光 605～700nm、藍光 435～480nm，每次20min，每天1次，20d為一個療程，療程間間隔7～10d，連續治療3個月；d.針灸：根據中醫辨證，選用頭部(百會、四神聰、上下廉泉、人中等)、軀干肢體(內外關透穴、合谷、曲池、陽陵泉、足三里、三陰交、上巨虛、下巨虛、大椎等)醒腦開竅等穴位，施以特定針刺手法促醒治療，每天1次，每次20～30min，20d為1個療程，療程間間隔7～10d，連續治療3個月。e.高壓氧治療：治療壓力：0.1Mpa，每次60min，每天1次，10d為一個療程，療程間間隔5～7d，連續治療3個月。②rTMS治療：采用武漢依瑞德公司所提供的的YRD CCY一II型磁場刺激儀以及Y100型圓形線圈，治療前患者取平躺臥位，表面肌電電極放置在患兒手拇短展肌處，根據國際腦電10-20系統定位法結合經顱磁刺激儀定位帽，先確定大腦半球的C3或C4點(相當于雙側前額葉背外側區 DLPFC[8])，以C3或C4點為中心，前后上下每間隔1cm作為刺激點，刺激10次，至少有5次能夠在患兒手拇短展肌處檢測到波幅至少50uV的運動誘發電位，并確定該點為刺激靶點，該刺激強度為靜息運動閾值(RMT)。刺激時患者取仰臥位，圓形線圈拍表面與患兒大腦半球刺激靶點頭皮成切線45°角，刺激頻率：10Hz，刺激強度80%～120% RMT，刺激時間：1.5s，間歇時間：10s，每次治療時間為20min，每天1次，20d為1個療程，療程間間隔7～10d，連續治療3個月。

表1 2組患兒一般臨床資料比較

1.3 評定標準 2組患兒均在入院時及康復治療后3個月后行腦干聽覺誘發電位(brain stem auditory evoked potential，BAEP)、腦電圖(electroencephalography，EEG)、四肢體感誘發電位(somatosensory evokedpotential，SEP)檢查，同時行昏迷恢復量表(Coma recovery scale-revised，CRS-R)評分評估患兒的意識狀態情況。①神經電生理評估：EEG采用日本光電-1200C腦電圖儀，按國際10-20系統放置電極。 單、雙極導聯描記，每次描記不少于30min。BAEP采用DantecKeypoint肌電誘發電位儀,在隔音屏蔽室進行測定,用10%水合氯醛誘導入睡或自然入睡，乳突置參考電極，額部發際置記錄電極，眉間置地極，通過短聲刺激，初始刺激強度120dBspl,刺激頻率為10Hz，平均疊加1000次，若波形分化清晰、易辨，則以10dBspl強度遞減，直至Ⅴ波消失，每耳至少重復2～3遍。SEP采用DantecKeypoint多功能神經電位儀，用10%水合氯醛誘導入睡后檢查，分別刺激兩側正中神經(腕橫紋上1cm)，在Erb點、C7及C3放置記錄電極，參考電極置于對側Erb點，前額Fz點接地，刺激強度10～18mA，刺激頻率3Hz，掃描時間50～100ms，疊加200次，重復測試2～3次以證明重復性好。對EEG、BAEP、SEP檢查按照我院神經電生理室的正常參考值標準進行分析，同一項神經電生理評估檢查由同一評估者進行，然后根據檢查結果情況分別對EEG、BAEP、SEP進行臨床分級。BAEP分級采用Hall分級判斷標準[10-11]：一般采用BAEP檢查結果較差的一側分級，Ⅰ級：正常；Ⅱ級：輕度異常，Ⅰ～Ⅴ波分化好，但有以下任何一種情況如Ⅰ、Ⅲ或(和)Ⅴ波PL延長，Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ或(和)Ⅰ～Ⅴ波IPL延長，Ⅲ～Ⅴ/Ⅰ～Ⅲ峰間潛伏期比>1，Ⅴ/Ⅰ波幅比<0.5；Ⅲ級：中度異常：Ⅲ和(或)Ⅴ波分化不良、重復性差或Ⅴ波缺失；Ⅳ級：重度異常：僅存有Ⅰ波或各波均缺失。EEG分級采用Young分級判斷標準[5,12-14]：I級：正常范圍，①α節律；②以α節律為主，伴有少數θ波。Ⅱ級：輕度異常，以θ波為主，伴有少數δ波。Ⅲ級：中度異常，δ波混合θ波，伴有少數α波；以δ波為主，無其他節律活動。Ⅳ級：嚴重異常，彌漫性δ波，并伴有短程電靜息；某些導聯散在δ波，其他導聯為電靜息。Ⅴ級：極度異常，幾乎平坦波；無腦電活動。SEP分級采用Judson分級判斷標準[10,15]：Ⅰ級：雙側CCT均正常；Ⅱ級：單側或雙側CCT延長或不對稱；Ⅲ級：單側或者雙側皮層電位波(N20波)消失。②CRS-R評分[9]：由2名主治及以上的康復?？漆t師進行評估，且評估當天患兒未使用過鎮靜劑及麻醉劑，以減少試驗誤差。

2 結果

2.1 2組患兒BAEP、EEG、SEP分級變化比較 2組治療前BAEP、EEG、SEP分級組間比較差異均無統計學意義。治療3個月后，對照組患兒BAEP、EEG、SEP分級與組內治療前比較差異均無統計學意義；觀察組患兒BAEP分級與治療前及對照組比較差異無統計學意義，EEG、SEP分級與治療前及對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2～4。

表2 2組治療前后BAEP分級比較 例

表3 2組治療前后EEG分級比較 例

表4 2組治療前后SEP比較 例

2.2 2組患兒治療后意識恢復變化比較 治療3個月后，2組患兒的CRS-R評分均較治療前明顯提高(P<0.01),且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

治療后，觀察組有13例意識恢復(神志轉清)，5例未恢復意識，意識恢復率為72.22%；對照組有8例意識恢復(神志轉清)，7例未恢復意識，意識恢復率為53.55%。觀察組患兒意識恢復率較對照組提高，但2組差異無統計學意義。

表5 2組患兒治療前后CRS-R評分比較 分，

3 討論

兒童腦炎、腦外傷、缺血缺氧性腦病等疾病都可導致嚴重的意識障礙，一般認為大腦皮層廣泛受損或腦干網狀結構受損是造成意識障礙的主要原因，而意識障礙也可以引起機體一系列病理及生理改變，進而加重腦損害程度，威脅病人生命。對意識障礙特別是嚴重腦損傷后意識障礙患兒早期的準確評估及治療，可以顯著改善患兒預后。目前臨床上對于嚴重腦損傷后意識障礙患兒缺乏有效的診斷方法和治療手段，無法準確評估預后，從而影響治療策略的制定，嚴重影響患兒的康復治療效果[16]。

目前無創神經調控技術在神經醫學和康復醫學領域越來越得到大家重視，許多研究顯示大腦某些結構或神經元活動與認知及運動功能相關。其中最常用無創神經調控技術就是rTMS。rTMS作為一種有效的無創神經調控手段,是基于電磁感應原理在大腦中形成足夠劑量的電場，能夠使神經元去極化，從而調節大腦皮層興奮性，改變腦電生理活動，改變大腦皮質代謝和腦血流，影響腦內神經遞質的產生及傳遞，增加腦損傷細胞的可塑性，促進大腦損傷神經元的軸突修復，重新激活處于休眠狀態的神經元或重新連接處于孤立狀態的腦區，進而促進大腦功能的恢復，從而達到促醒治療效果[17-20]；也有研究認為研究認為rTMS可以激活或抑制皮質-皮質、皮質-皮質下神經網絡的活動以及調節皮質的可塑性，從而實現知覺的重塑[21-22]。許多成人意識障礙的相關研究證實rTMS能夠起到明顯的促醒治療效果[20,23]。2020年最新歐洲rTMS指南指出rTMS治療在臨床有獲益的意識水平報道，但是由于樣本量太小不能提出任何證據級別或作出任何建議[8]。兒童的意識障礙發生在生命的早期階段，所以在促醒治療時還需考慮到兒童大腦的發育性因素，這還需要我們通過大量的臨床研究及臨床實踐進一步探討。神經電生理檢查可反映大腦皮層及腦干神經傳導通路的功能狀態，從電生理角度反映腦神經的功能狀態，對意識障礙的預后判斷具有一定價值[5-7]，2020年最新歐洲rTMS指南也建議在未來的意識障礙研究中可以結合各種神經生理學技術中繼續發掘，但是目前關于神經電生理檢查對意識障礙的評估研究主要集中于成人[5,7,13-14,23]，而關于兒童意識障礙的神經電生理檢查評估研究很少。

本研究通過對重癥腦損傷后意識障礙患兒行rTMS，并行相關的神經電生理評估(BAEP、EEG、SEP)，觀察rTMS對重癥腦損傷后意識障礙患兒的神經電生理影響及臨床促醒療效作用。通過3個月的rTMS治療，觀察組的EEG分級及SEP分級與對照組比較有明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組患兒意識恢復率較對照組提高，但兩組患兒意識恢復率差異無統計學意義(P>0.05)，這說明rTMS能改善重癥腦損傷后意識障礙患兒的神經電生理情況，對重癥腦損傷后意識障礙患兒有促醒作用。但本研究的BAEP分級與對照組比較無明顯改善，差異無統計學意義(P>0.05)， 這與既往部分研究結論不同[24]，這可能與實驗例數不足有關，或考慮有可能與rTMS作用的穿透深度不能有效作用于腦干有關。另外本實驗的觀察組患兒意識恢復率較對照組提高，但兩組患兒意識恢復率差異無統計學意義(P>0.05)，這可能是由于實驗例數偏少所致。目前關于rTMS的安全性在成人中已經得到證實，既往相關的臨床研究均未見明顯不良反應。本研究中所有患兒均對rTMS耐受性好，整個治療過程中均未見明顯不良反應。

綜上所述, rTMS能改善重癥腦損傷后意識障礙患兒的神經電生理情況，對重癥腦損傷后意識障礙患兒有促醒作用，為重癥腦損傷后意識障礙患兒的促醒康復治療提供臨床依據。當然，本研究也存在一定的局限性，如實驗設計欠完善、實驗病例數不足、追蹤觀察時間偏短、實驗觀察指標局限等情況，此外對rTMS的臨床應用實踐和經驗不足，還需深入研究最佳的治療參數以及介入治療的時間，這均將在后續研究當中進一步改進和完善。另外還可以考慮結合功能性磁共振成像等研究進一步研究rTMS促醒治療的同時不同腦區功能的變化及其與神經電生理之間的關系。