病原學(xué)陰性肝膿腫的臨床特征分析

郝建宏，姚 娜，畢銘轅，張谷芬，王臨旭，連建奇，汪春付

1 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010；2 空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 傳染科，西安 710038

細(xì)菌性肝膿腫是肝臟最常見的感染性疾病，其病死率已降低至10%以下，但發(fā)病率近年來有增高趨勢[1]。其病原學(xué)培養(yǎng)陽性率波動(dòng)于30%～94%，膿液培養(yǎng)陽性率較血培養(yǎng)高[2]。肺炎克雷伯菌近年來在亞洲、美洲都已逐漸取代大腸埃希菌成為最常見的病原菌。多項(xiàng)研究[3-4]分析了這兩種細(xì)菌性肝膿腫的臨床特點(diǎn)，但少有關(guān)于病原學(xué)陰性的相關(guān)肝膿腫的研究，而早期合理抗生素的應(yīng)用是病原學(xué)陰性肝膿腫(culture-negative liver abscess，CNLA)治療的關(guān)鍵因素。本研究回顧性分析此類肝膿腫的臨床特征、治療及預(yù)后，與病原學(xué)陽性肝膿腫(culture-positive liver abscess, CPLA)進(jìn)行對比，為臨床評估病情及有效治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2005年—2018年空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的371例肝膿腫病例，所有患者入院后均行血培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性117例；行膿液及穿刺組織培養(yǎng)96例，培養(yǎng)陽性68例，血培養(yǎng)陽性和膿液/穿刺組織培養(yǎng)均陽性患者40例。病原學(xué)結(jié)果陽性145例為CPLA組，病原學(xué)陰性226例為CNLA組。

1.2 研究方法 收集資料包括患者性別、年齡、臨床表現(xiàn)、入院APACHE Ⅱ評分(<16分/≥16分)，實(shí)驗(yàn)室檢查，影像學(xué)檢查，并發(fā)癥，治療方案，住院天數(shù)，療效等資料。比較兩組患者的臨床特征及預(yù)后。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案由空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批號：TDLL-201912-045。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 371例患者中男性250例(67.4%)，女121例(32.6%)，平均(56.5±14.9)歲。CPLA組與CNLA組患者在性別分布上均以男性為主，CPLA組患者年齡較大(P=0.001)，多合并糖尿病(P<0.001)、心血管疾病(P=0.001)，而CNLA組多合并AIDS(P=0.037)；CPLA組APACHEⅡ評分≥16分占比更高(P=0.002)，提示一般情況較差(表1)。

表1 兩組患者基線情況比較

2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者臨床表現(xiàn)均以發(fā)熱為主，腹痛及消化道癥狀不典型，臨床過程中可出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞，中性粒細(xì)胞百分比升高，白蛋白降低及不同程度的肝功能受損。與CNLA組相比，CPLA組白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比升高更為顯著，ALP、GGT、TBil升高更明顯，白蛋白降低更顯著(P值均<0.05)(表2)。

表2 兩組患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查比較

2.3 病原學(xué)特征及藥敏情況 CPLA組病原菌為肺炎克雷伯菌者66例，大腸埃希菌為42例，其他細(xì)菌感染37例，包括葡萄球菌屬14例，鏈球菌屬11例，腸球菌屬9例。此外，諾卡菌屬，耶氏肺孢子菌1例，念珠菌2例。其中肺炎克雷伯菌中含產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性腸桿菌4株(4/66，6.1%)，大腸埃希菌中含產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性腸桿菌17株(17/42，40.4%)，含產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌2株。所有肺炎克雷伯菌菌株對碳青霉烯類藥物均敏感，對除氨芐青霉素以外的大多數(shù)抗菌藥物耐藥率低。

2.4 影像學(xué)檢查及并發(fā)癥 兩組患者在影像學(xué)檢查上雙側(cè)多發(fā)肝膿腫較少見，部分存在氣腔或分隔形成，但CPLA組膿腫直徑多大于5 cm(P<0.001)。并發(fā)癥方面，肺炎和胸腔積液均為常見并發(fā)癥，CNLA組合并休克7例，CPLA組合并休克3例，兩組患者均合并肝外膿腫(表2)。

2.5 治療及預(yù)后 與CPLA組相比，CNLA組選用單純抗感染治療較多(19.9%)，但兩組仍以抗感染聯(lián)合B超或CT引導(dǎo)下膿腫穿刺引流為主要治療方法。CNLA組與CPLA組的中位住院天數(shù)、復(fù)發(fā)率、病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。CNLA組有135例初始治療方案選用三代頭孢聯(lián)合奧硝唑(59.7%)，CPLA組67例初始治療方案為三代頭孢聯(lián)合奧硝唑(46.2%)，使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素78例(53.8%)。

表3 兩組患者治療方法及疾病轉(zhuǎn)歸情況比較

3 討論

肝膿腫的治療包括抗菌藥物治療、膿腫穿刺引流及外科手術(shù)治療。根據(jù)病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果合理選擇抗菌藥物是治療的關(guān)鍵。多篇文獻(xiàn)報(bào)道培養(yǎng)陽性率并不高，提示CNLA仍在臨床上占一定比例。因此對于CNLA的臨床特點(diǎn)把握尤為重要。本研究病原學(xué)培養(yǎng)陽性率為39.1%，其中血培養(yǎng)陽性率31.5%，膿液培養(yǎng)陽性率74.4%，與既往報(bào)道[2,4]一致。膿液培養(yǎng)陽性率高于血培養(yǎng)，提示在臨床過程中盡量穿刺抽取膿液以完善病原學(xué)檢查，提高病原學(xué)診斷。本研究中CPLA組年齡較大，基線APACHEⅡ評分較高，多合并糖尿病，心血管疾病，而CNLA組合并AIDS的比例更高。有報(bào)道[5]稱，AIDS與非AIDS肝膿腫患者病原譜有明顯差異，AIDS患者血液培養(yǎng)除馬爾尼菲籃狀菌、凝固酶陰性葡萄球菌為主的革蘭陽性菌檢出率可達(dá)14.7%，但大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌的檢出率僅為1.4%和1.0% 。本研究中371例肝膿腫合并AIDS 15例，培養(yǎng)陽性僅為2例，考慮原因?yàn)闃颖玖可倩蛞园l(fā)熱為主的AIDS患者抗生素應(yīng)用較早，影響病原菌的檢出率。CPLA多以肺炎克雷伯菌為主，因此老年人合并糖尿病和心血管疾病居多，入院的基線評分較差，但本研究兩組之間預(yù)后的明顯差異。

CPLA組白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比升高更為顯著，ALP、GGT、TBil升高更明顯，白蛋白降低更顯著。提示以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主要病原菌的CPLA組，全身炎癥反應(yīng)及肝損傷更為嚴(yán)重。肺炎克雷伯菌是存在于消化道中的定植菌，有研究[6]顯示，合并高血壓、肝膿腫、使用呼吸機(jī)是肺炎克雷伯菌血流感染的危險(xiǎn)因素，大腸埃希菌感染則多與膽道疾病、泌尿系、胰腺感染有關(guān)。兩者均可出現(xiàn)嚴(yán)重的血流感染導(dǎo)致感染性休克及死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。多項(xiàng)研究[7-8]發(fā)現(xiàn) D-二聚體、降鈣素原及血小板的變化可用來評估患者感染的嚴(yán)重程度。本研究未評估兩組之間相關(guān)炎癥指標(biāo)的差異，在今后的大樣本研究中可進(jìn)一步探索。

CNLA患者影像學(xué)檢查提示以小膿腫(≤5 cm)為主，與CPLA組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在位置、是否多發(fā)、是否有氣腔及分隔方面兩組之間無明顯差異。兩組并發(fā)癥均以肺炎及胸腔積液為主，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療方面CNLA組單純抗感染治療比例相對較高，以三代頭孢聯(lián)合奧硝唑?yàn)橹鳎浯螢棣?內(nèi)酰胺酶抑制劑，而CPLA組多采用抗感染聯(lián)合經(jīng)皮穿刺引流。CPLA組病原菌以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主，其次為葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬。肺炎克雷伯菌對三代、四代頭孢菌素，氨基糖苷類，喹諾酮類和碳青霉烯類抗生素敏感性高。大腸埃希菌菌株對除氨芐青霉素外的大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率高于肺炎克雷伯菌。對于CNLA組患者，還應(yīng)考慮到陽性球菌的覆蓋，在應(yīng)用碳青霉烯類抗生素效果不佳時(shí)，可加用萬古霉素或利奈唑胺全面覆蓋球菌。雖然肺炎克雷伯菌的耐藥率低，但是近年來產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌株報(bào)道增多，對于培養(yǎng)陰性的肝膿腫，應(yīng)反復(fù)多次培養(yǎng)，指導(dǎo)臨床選擇抗生素。Khan等[9]報(bào)道肝膿腫需要引流或抽吸的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡≥55歲，膿腫的大小≥5 cm，肝膿腫的位置以及患者的癥狀持續(xù)時(shí)間≥7 d。多項(xiàng)研究[10-12]提出肺炎克雷伯肝膿腫的病死率為4%～12%，而關(guān)于CNLA組的數(shù)據(jù)有限。本研究中CNLA組病死率1.3%，其中78.3%采用抗感染聯(lián)合經(jīng)皮引流，治療有效率高，提示經(jīng)皮穿刺引流為安全有效的干預(yù)措施。但相對于CPLA組，單用抗感染治療效果也好，CPLA組膿腫引流比例更高。這與既往Shelat[13]的報(bào)道一致，CPLA更易出現(xiàn)較重的炎癥反應(yīng)和較大直徑的肝膿腫。但兩組患者的住院天數(shù)、病死率、復(fù)發(fā)率均無明顯差異。這與Yoon等[14]報(bào)道的關(guān)于CNLA的研究一致。臨床中，對于CNLA，不必在疾病初期使用更高級的抗生素，避免增加抗生素耐藥機(jī)率；B超引導(dǎo)下的肝膿腫穿刺引流的有效性和安全性在多篇文獻(xiàn)中均得到有效證實(shí)[15-16]。

綜上所述，CNLA與CPLA在臨床特點(diǎn)方面有差異，CNLA患者年齡較小，不易出現(xiàn)較重的炎癥反應(yīng)和肝功能不全，直徑<5 cm膿腫多見，但整體預(yù)后與CPLA無明顯差異。常規(guī)三代頭孢或覆蓋肺炎克雷伯菌的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療CNLA安全有效，聯(lián)合皮下穿刺引流可提高治療有效率。本研究的局限性為單中心回顧性研究，因樣本量有限，未對病死率的影響因素進(jìn)行分析，需要后期進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：郝建宏、姚娜負(fù)責(zé)撰寫論文；畢銘轅、張谷芬、王臨旭參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；連建奇、汪春付負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。