CRP、IL-18在慢性腎臟病患者中的表達(dá)及與CKD-MBD進(jìn)展的關(guān)系*

陳 堃，鄧園園，劉秀娟

解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院腎內(nèi)科，江西南昌 330002

慢性腎臟病(CKD)是一種由腎小球?yàn)V過率下降所引起的相關(guān)代謝紊亂及臨床癥狀組成的綜合征，隨著CKD病情的不斷發(fā)展，各種并發(fā)癥的發(fā)生率也不斷升高[1]。慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)與微炎癥狀態(tài)是CKD常見的并發(fā)癥，兩者均可能加大心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，造成不良預(yù)后[2-3]。探討微炎癥狀態(tài)與CKD-MBD的發(fā)生機(jī)制，在預(yù)防并發(fā)癥、改善患者預(yù)后方面具有重要意義。C反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞介素(IL)-18均是微炎癥狀態(tài)的常見血清標(biāo)志物[4-5]。為研究CKD患者CRP與IL-18的表達(dá)情況，并探討其與CKD-MBD的關(guān)系，本院開展了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2016年1月至2019年6月收治的113例CKD患者納為研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥18歲；②均滿足美國(guó)腎臟病基金會(huì)(NKF-K/DOQI)提出的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③病種均為原發(fā)性慢性腎小球腎炎；④未進(jìn)行透析。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)有感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、急性心血管事件者；②合并惡性腫瘤者；③原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或其他代謝性疾病者；④近1個(gè)月規(guī)律使用鈣劑、磷結(jié)合劑及維生素D藥物者；⑤肝功能受損者；⑥妊娠及哺乳期女性。根據(jù)CKD分期標(biāo)準(zhǔn)分為CKD1～2期組22例，其中男14例、女8例，年齡59.3～87.4歲、平均(71.15±16.52)歲；CKD3期組46例，其中男26例、女20例，年齡58.9～86.8歲、平均(71.21±16.59)歲；CKD4期組30例，其中男18例、女12例，年齡58.8～86.6歲、平均(71.18±16.44)歲；CKD5期組15例，其中男9例、女6例，年齡58.4～87.6歲、平均(71.25±16.63)歲。4組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法 患者入組后第3天清晨采集空腹靜脈血5 mL，血清鈣(Ca)、磷(P)及甲狀旁腺激素(PTH)采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)儀器為西門子Immulite 2000全自動(dòng)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒由西門子公司提供。CRP采用免疫透射比濁法進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)儀器為邁瑞B(yǎng)S-2000全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由邁瑞公司提供。IL-18采用雙夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。

1.3觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)CKD患者CKD-MBD發(fā)生率。CKD-MBD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：患者滿足以下一項(xiàng)或多項(xiàng)即可確診，①Ca、P、PTH或維生素D代謝異常；②骨轉(zhuǎn)化、礦化，骨容量改變，骨骼線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常；③血管或其他軟組織鈣化。(2)比較不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平。(3)比較不同分期CKD患者血清CRP及IL-18水平。(4)分析各組患者血清CRP及IL-18水平與Ca、P、PTH的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1不同分期CKD患者CKD-MBD發(fā)生率比較 113例CKD患者中共59例發(fā)生CKD-MBD(52.21%)。CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期組間CKD-MBD發(fā)生率呈依次上升趨勢(shì)，其中CKD4、5期組CKD-MBD發(fā)生率明顯高于CKD1～2期組(P<0.05)，CKD5期組CKD-MBD發(fā)生率也明顯高于CKD3期組(P<0.05)。見表1。

表1 不同分期CKD患者CKD-MBD發(fā)生率比較

2.2不同分期CKD患者微炎癥狀態(tài)血清標(biāo)志物水平比較 血清CRP、IL-18水平在CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期組間呈依次上升趨勢(shì)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同分期CKD患者微炎癥狀態(tài)血清標(biāo)志物水平比較

2.3不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平比較 不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中CKD3、CKD4、CKD5期組患者血清Ca水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但3組Ca水平均明顯低于CKD1～2期組(P<0.05)；血清P及PTH水平在CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期組間均呈依次上升趨勢(shì)(P<0.05)。見表3。

2.4不同分期CKD患者CRP、IL-18水平與Ca、P、PTH的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析提示，CKD1～2、CKD3、CKD4期組患者血清CRP及IL-18水平與血清Ca、P、PTH無相關(guān)性(P>0.05)，但CKD5期組患者血清CRP、IL-18水平與血清Ca均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與血清P及PTH呈正相關(guān)(P<0.05)見表4。

表3 不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平比較

表4 不同分期CKD患者血清CRP、IL-18與Ca、P、PTH的相關(guān)性分析

3 討 論

CKD-MBD及微炎癥狀態(tài)是CKD的常見并發(fā)癥，本研究發(fā)現(xiàn)，隨著CKD分期的增加，患者CKD-MBD發(fā)生率不斷升高，微炎癥狀態(tài)血清標(biāo)志物CRP及IL-18水平也呈上升趨勢(shì)，提示隨著CKD病情的發(fā)展，加重了患者的CKD-MBD發(fā)生率和微炎癥狀態(tài)。

微炎癥狀態(tài)是指患者未出現(xiàn)全身或局部明顯的臨床感染征象，但卻持續(xù)存在低水平、輕微的炎癥狀態(tài)。臨床認(rèn)為，CKD各個(gè)階段中均存在微炎癥狀態(tài)[8]。目前，CKD患者微炎癥狀態(tài)的致病機(jī)制尚不明確，可能與患者腎功能減退后對(duì)毒素的清除能力下降，進(jìn)而積蓄大量糖基化終產(chǎn)物、晚期蛋白氧化產(chǎn)物相關(guān)[9]。此外，還有研究認(rèn)為，腎間質(zhì)纖維化導(dǎo)致腎小球上皮細(xì)胞缺氧損傷過程中釋放出的炎癥趨化因子也可能造成CKD患者的微炎癥狀態(tài)[10]。本研究中，隨著疾病分期的上升，患者微炎癥狀態(tài)血清標(biāo)志物CRP及IL-18水平均呈依次上升趨勢(shì)。血清CRP水平在機(jī)體發(fā)生急性感染或急性損傷時(shí)急劇上升，能敏感地反映組織損傷。IL-18是前炎癥細(xì)胞因子，是作用最強(qiáng)的細(xì)胞趨化因子之一，可通過增加炎癥因子表達(dá)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生不同種類的活性物質(zhì)。CRP、IL-18血清水平的上升提示CKD病情發(fā)展，并加重患者微炎癥狀態(tài)。

腎臟負(fù)責(zé)70%～80%的P代謝，有研究表明，隨著腎功能的下降，CKD患者機(jī)體P排出量將減少，血Ca水平升高[11]。P、Ca水平的上升將對(duì)甲狀旁腺產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔茫M(jìn)而增加PTH的分泌量。還有研究提示，高血P也可能通過抑制Ca敏感受體調(diào)節(jié)血清Ca與PTH的分泌[12]，導(dǎo)致機(jī)體Ca、P代謝紊亂[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著CKD分期的上升，患者CKD-MBD發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，且血清Ca、P代謝紊亂程度加重，血清PTH水平也異常升高。

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CKD5期患者血清CRP、IL-18水平與血清Ca、P、PTH存在相關(guān)性，提示CKD患者微炎癥狀態(tài)與CKD-MBD間可能相互影響，共同促進(jìn)CKD病情發(fā)展。有研究表明，Ca、P代謝紊亂將降低1,25(OH)2D3水平，而該物質(zhì)水平的降低將增加CRP分泌，促進(jìn)炎性反應(yīng)，而脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞被炎癥因子浸潤(rùn)后，又將促使糖脂、磷脂的分解，提高血清P水平[14]。此外，微炎癥狀態(tài)所造成的消化道吸收功能障礙及腎功能損傷，也將促進(jìn)機(jī)體Ca吸收與P代謝[15]。

綜上所述，CKD患者CKD-MBD發(fā)生率較高，其微炎癥狀態(tài)與CKD-MBD密切相關(guān)，兩者可能通過相互作用促進(jìn)CKD發(fā)展。