血清GDF-15和CXCL12檢測在老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期的應用價值*

郭 麗，紀 紅△，鄒外龍，嚴之紅

航天中心醫院：1.老年醫學二科；2.呼吸科，北京 100049

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的呼吸道疾病，發病率和病死率呈上升趨勢，已成為全球第三大死亡原因[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是COPD進展的重要階段，患者肺功能迅速下降，易誘發呼吸衰竭、心力衰竭等，影響患者的預后[3]。研究表明，COPD的發病與炎癥介質參與的氣道炎性反應有關[4]。降鈣素原(PCT)是臨床常用的炎性標志物，可用于AECOPD的診斷，但靈敏度較差。生長分化因子15(GDF-15)是一種由巨噬細胞、脂肪細胞分泌的細胞因子，可作為急性呼吸困難患者的診斷標志物[5]。趨化因子配體12(CXCL12)是一種由濾泡基質細胞分泌的炎癥因子，參與肺癌等呼吸系統疾病的病理生理過程[6]。本研究通過探討老年COPD患者血清GDF-15、CXCL12、PCT水平與肺功能和慢性阻塞性肺疾病評估測試量表(CAT)評分的關系及3項指標診斷AECOPD的價值，為臨床診療提供相應的理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年12月本院診治的119例老年COPD患者，根據病情輕重分為AECOPD組(68例)和COPD穩定期組(51例)；選取同期60例健康體檢者作為對照組。納入標準：COPD的診斷符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[7]中的診斷標準；年齡≥60歲。排除標準：嚴重肝、腎功能障礙者；合并肺栓塞、哮喘、活動性肺結核、支氣管擴張癥、氣胸等其他呼吸系統疾病者；合并癌癥、免疫系統疾病和感染性疾病者；精神障礙、不能配合者；合并心腦血管疾病者。各組研究對象年齡、性別、體質量指數(BMI)、吸煙情況等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核通過，研究對象均知情同意。見表1。

表1 各組研究對象一般資料比較

1.2方法 入組后，采集所有研究對象清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，吸取血清，放置于-20 ℃冰箱備用。采用ELISA法檢測GDF-15和CXCL12水平；采用膠乳免疫比濁法檢測PCT水平；采用肺功能檢測儀檢測患者第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%pred)，計算第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)；采用CAT評價患者的生活質量，該量表共8個問題，總計40分，分值越高，提示患者病情越嚴重，生活質量越差。

2 結 果

2.13組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比較 3組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。AECOPD組和COPD穩定期組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平高于對照組(P<0.05)，AECOPD組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平高于COPD穩定期組(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比較

2.23組肺功能和CAT評分比較 3組肺功能和CAT評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。AECOPD組和COPD穩定期組FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于對照組(P<0.05)，CAT評分高于對照組(P<0.05)；AECOPD組FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于COPD穩定期組(P<0.05)，CAT評分高于COPD穩定期組(P<0.05)。見表3。

表3 3組肺功能和CAT評分比較

2.3血清GDF-15、CXCL12、PCT水平與肺功能和CAT評分的相關性 經Pearson相關性分析，血清GDF-15、CXCL12、PCT水平與FEV1%pred(r=-0.503、-0.610、-0.214，P<0.05)和FEV1/FVC(r=-0.514、-0.586、-0.184，P<0.05)呈負相關，與CAT評分呈正相關(r=0.636、0.483、0.350，P<0.05)。

2.4血清GDF-15、CXCL12、PCT對AECOPD的診斷價值 ROC曲線分析顯示，血清GDF-15、CXCL12對AECOPD的診斷價值優于PCT。見表4和圖1。

表4 血清GDF-15、CXCL12和PCT對AECOPD的診斷效能比較

圖1 GDF-15、CXCL12和PCT診斷AECOPD的ROC曲線分析

3 討 論

COPD患者急性加重期支氣管黏膜的炎性反應較為劇烈，呼吸困難加重，支氣管黏膜增厚，纖毛清除功能降低，引起分泌物增多，導致肺通氣功能迅速下降，加重缺氧和二氧化碳潴留，誘發呼吸衰竭，增加患者的死亡風險[8]。因此，早期識別AECOPD，防止穩定期患者向急性期發展具有重要的意義。研究發現，AECOPD患者炎癥細胞被激活，機體釋放大量的炎癥因子并向炎癥部位聚集，加重炎癥損傷和炎性反應，引起疾病的進展[9]。PCT、GDF-15和CXCL12是機體分泌的炎癥因子，能夠反映機體炎性反應的程度。

PCT是降鈣素前體物，是由116個氨基酸組成的前肽糖蛋白，相對分子質量約為13×103。正常情況下，機體血清PCT水平較低，但是當機體出現感染后2～3 h PCT水平開始升高，12 h后達到高峰，與病情嚴重程度和預后密切相關[10]。本研究發現，AECOPD組和COPD穩定期組患者血清PCT水平明顯高于對照組(P<0.05)，而且AECOPD組患者血清PCT水平也明顯高于COPD穩定期組(P<0.05)，與程英等[11]的研究結果一致，提示PCT參與COPD的發病過程。這是由于AECOPD患者的細菌感染引起炎性反應加劇，刺激機體分泌PCT，致使血清PCT水平升高。

GDF-15屬于轉化生長因子-β超家族成員，是由308個氨基酸組成的應激反應蛋白，也是巨噬細胞、脂肪細胞受到刺激后分泌的細胞因子，廣泛參與機體生長發育、炎癥等病理生理過程[12]。正常情況下，機體血清GDF-15水平較低，當機體出現炎性反應時血清GDF-15水平上升。本研究發現，AECOPD組和COPD穩定期組患者血清GDF-15水平明顯高于對照組(P<0.05)，而且AECOPD組患者血清GDF-15水平也明顯高于COPD穩定期組患者(P<0.05)，與MUTLU等[13]的研究結果一致，提示GDF-15參與COPD病情的進展。這可能是由于患者發生COPD時，氣道痙攣造成局部組織缺氧，損傷的組織不能及時修復，加劇炎性反應，導致機體各組織內GDF-15水平上升。

CXCL12又稱為基質細胞衍生因子-1(SDF-1)，屬于趨化因子蛋白家族成員，可與其受體結合形成CXCL12/CXRC4復合體，廣泛表達于肺和肝臟等器官的基質細胞，參與機體的炎性反應[14]。本研究發現，COPD患者血清CXCL12水平明顯高于健康對照者(P<0.05)，而且AECOPD患者血清CXCL12水平也明顯高于COPD穩定期患者(P<0.05)，與段敬柱等[15]的研究結果類似，提示CXCL12可參與COPD發生、發展過程。這可能是由于COPD發病時，在脂多糖暴露的情況下，引起炎性反應，促使CXCL12與CXRC4特異性結合，導致中性粒細胞等炎癥因子向損傷部位遷移，加重組織的損傷，而且COPD患者由于長時間的缺氧，刺激血管內皮細胞分泌CXCL12，致使血清中CXCL12水平明顯上升[16]。

肺功能是常用于判斷COPD患者病情嚴重程度和預后的指標。本研究發現，AECOPD組患者FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于COPD穩定期組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示病情越嚴重，氣流受限越明顯。這可能是由于患者發生COPD后，中性粒細胞和巨噬細胞等炎癥細胞釋放炎癥介質，加劇氣道炎性反應，氣道壁結構受到破壞，發生氣流受限，而且機體的氧化應激反應也會加重COPD的炎性反應，降低肺功能[17]。CAT內容簡單、易操作，臨床上常用作COPD患者生活質量和病情嚴重程度的評價[18]。本研究發現，AECOPD組CAT評分高于COPD穩定期組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示ACEOPD患者生活質量較差，病情較嚴重。Pearson相關分析發現，血清GDF-15、CXCL12、PCT水平與FEV1%pred和FEV1/FVC呈負相關，與CAT評分呈正相關，進一步提示GDF-15、CXCL12和PCT與COPD患者的肺功能和CAT有關，參與COPD的病理生理過程。ROC曲線分析結果顯示，GDF-15、CXCL12對AECOPD患者的診斷價值優于PCT。

綜上所述，老年AECOPD患者血清GDF-15和CXCL12水平上升，與肺功能和CAT評分相關。GDF-15和CXCL12可作為診斷AECOPD的標志物。但本研究由于樣本量較少，為單中心研究，存在一定的局限性，尚需日后加大樣本量和進行多中心研究以進一步探討GDF-15和CXCL12在AECOPD患者發病過程中的具體作用機制。