腎衰寧膠囊聯合尿激酶對尿毒癥血液透析患者殘余腎功能及血管內皮功能的影響

易敏，張奉蓮，白琴，曾莉，孫遜

血液透析是治療尿毒癥主要方法，可代謝患者腎臟功能，清除體內毒性代謝產物，延長患者生存時間[1]。但臨床實踐發現，長期血液透析易影響患者腎小球正常灌注，損傷腎實質，降低患者殘余腎功能，影響透析治療效果。且治療期間患者體內微炎癥、氧化應激反應可能會對血管內皮細胞造成損傷，促進動脈粥樣硬化形成，誘發不良心血管疾病，增加預后風險[2]。因此血液透析治療期間，還需為患者輔以其他有效干預手段，旨在保護患者殘余腎功能，預防不良心血管疾病發生。尿激酶一直是尿毒癥患者主要的導管功能不良干預藥物，可阻止血小板聚集，溶解血栓[3]。腎衰寧膠囊屬于純中藥制劑，成分包括黃連、大黃等，具有活血化瘀、健脾祛濕等功效，現已被多項研究證實可提高腎臟病患者腎功能，延緩疾病發展[4]。鑒于尿激酶與腎衰寧均可對腎臟疾病患者腎功能產生較好影響，考慮將二者聯合用于尿毒癥血液透析可帶來較好效果，研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取綿陽市中心醫院2018年4月至2020年2月接受血液透析治療的115例尿毒癥患者為研究對象，依隨機數字表法分為對照組(57例)與觀察組(58例)。對照組男39例，女18例；年齡(43.21±3.27)歲；病程(5.31±1.12)年；原發病：高血壓腎病19例，多囊腎7例，慢性腎小球腎炎18例，糖尿病腎病13例。觀察組男41例，女17例；年齡(44.33±3.68)歲；病程(5.47±1.23)年；原發病：高血壓腎病18例，多囊腎8例，慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病12例。2組患者基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準與排除標準 (1) 納入標準：①符合《尿毒癥的現代診斷與治療》[5]中尿毒癥診斷標準；②有血液透析治療史，且透析時間>6個月；③血尿素氮(BUN)水平>21.4 mmol/L，血肌酐(Scr)水平>5 g/L；④近3個月病情穩定；⑤均知情本次研究，且簽署知情同意書。(2)排除標準：①合并心、肝、肺等重要臟器病變；②合并惡性腫瘤；③既往有輸血史或腎臟手術史；④甲狀腺功能亢進；⑤哺乳或妊娠期女性；⑥精神障礙，交流異常。

1.3 方法 (1)血液透析方法：2組均接受常規治療，如調節血壓、控制飲食、平衡水電解質等，同時接受血液透析治療。透析機購自德國費森尤斯有限公司(型號：4008S型)，透析器同購自德國費森尤斯有限公司(型號：FX60)，透析膜選用聚醚砜膜，抗凝劑用低分子肝素，透析液選用碳酸氫鹽，透析流量600 ml/min，透析血流量160～200 ml/min，4 h/次，3次/周。(2)對照組 ：在血液透析治療基礎上，使用尿激酶治療，將10萬單位尿激酶(哈爾濱圣吉藥業股份有限公司，生產批號：20180114，20190621，規格：10萬單位)與40 ml生理鹽水混合，等分后分別置于透析機2個微量泵中，以10 ml/h泵入，于2 h內泵入結束。治療周期為3個月。(3)觀察組： 在血液透析治療基礎上，使用尿激酶聯合腎衰寧膠囊治療，尿激酶用法用量與對照組一致，聯合腎衰寧膠囊(云南雷允上理想藥業有限公司，生產批號：20180213，20190715，規格：0.35 g/粒)口服，4粒/次，3次/d。治療周期為3個月。

1.4 療效評價標準 參照《尿毒癥的現代診斷與治療》療效標準評估兩組臨床療效，治療3個月，患者代謝性酸中毒、水電解質紊亂等癥狀消失，Scr、BUN濃度均較治療前下降>30%為顯效；各項臨床癥狀改善，Scr、BUN濃度均較治療前下降5%～30%為有效；各項臨床癥狀無變化或加重，Scr、BUN濃度均較治療前下降<5%為無效，總有效率=[(顯效+有效)/總例數]×100%。

1.5 觀察指標 (1)殘余腎功能：分別于治療前、治療3個月，取患者清晨空腹狀態下肘部靜脈血3 ml，以4 000 r/min轉速(r=10 cm)離心10 min后，取血清應用全自動生化儀(貝克曼庫爾特有限公司，型號：AU5800)，以酶聯速率法測定血清尿素(Ure)含量，并收集患者24 h內尿量，測定尿尿素含量，參照尿素清除率(urea clearance rate，CLUREA)公式計算殘腎功能：CLUREA(ml/min)=[尿素(g/L)×尿量(ml)]/[尿量收集時間(min)×0.9×Ure(g/L)。(2)血管內皮功能：分別于治療前、治療3個月，取患者清晨空腹狀態下，肘部靜脈血3 ml，以4 000 r/min(r=10 cm)轉速離心10 min后，取血清應用全自動酶標儀(賽默飛世爾科技有限公司，型號：MK3型)，以酶聯免疫吸附法檢測血清內皮素-1(Endothelin-1，ET-1)水平，以催化光度法檢測一氧化氮(Nitric Oxide，NO)水平，檢測試劑盒均購自上海活樂科技有限公司。(3)不良反應：記錄2組治療3個月內皮疹(患者皮膚出現大、小片粒紅，伴有癢或不癢表現)、發熱(患者體溫>37.1 ℃)、大便次數增加(患者每日排便次數≥3次)等發生情況。

1.6 統計學處理 數據采用SPSS 23.0軟件處理，計量資料經Shapiro-Wilk正態分布檢驗，符合正態分布的以均數±標準差(x±s)表示，組間數據用獨立樣本t檢驗，組內2個時點數據用配對樣本t檢驗；計數資料用百分比表示，用χ2檢驗，若期望值<5，用連續校正卡方檢驗；等級資料用秩和檢驗；P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較 觀察組治療整體療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組尿毒癥血液透析患者療效比較 [例(%)]

2.2 殘余腎功能比較 2組治療前殘余腎功能比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月，2組殘余腎功能均較治療前降低，但觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 血管內皮功能指標比較 2組治療前ET-1、NO水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月，2組患者的ET-1、NO水平均較治療前降低，且觀察組ET-1、NO水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 觀察組與對照組尿毒癥血液透析患者殘余腎功能比較(ml/min，x±s)

表3 觀察組與對照組尿毒癥血液透析患者血管內皮功能指標比較(x±s)

2.4 不良反應發生情況比較 治療期3個月間，觀察組發生1例發熱、2例大便次數增加，不良反應總發生率為5.17%(3/58)；對照組發生1例皮疹、2例發熱、1例大便次數增加，不良反應總發生率為7.02%(4/57)；經連續校正卡方檢驗行組間不良反應發生率比較結果顯示，差異無統計學意義(χ2=0.001，P=0.981)。

3 討論

尿毒癥患者腎功能受損后，會導致腎臟原有的代謝功能喪失，引起機體生化過程發生紊亂，導致毒素無法自主排出，威脅患者生命安全[6]。血液透析因具有清除體內中分子毒素作用，現已成為治療尿毒癥主要技術，但相關研究發現，血液透析治療僅能清除尿毒癥患者體內毒素，無法增強腎功能，且長期應用可能會加速殘余腎功能消耗，損傷患者心功能，推動疾病發展[7]。因此臨床需探尋血液透析其他輔助治療方案，以延緩患者殘余腎功能的衰竭，提高整體療效。

尿激酶是血液透析過程中常用輔助藥物，該藥物可將纖維酶原催化為纖溶酶，降解血循環中凝血因子V、纖維蛋白等，溶解血栓，預防血液透析治療導致的導管功能不良[8]。張清德等[9]研究表明，于腹膜透析治療期間為患者合理使用尿激酶，可降低患者血清基質金屬蛋白酶-9、膀胱抑素C、血管性假性血友病因子水平，提高整體獲益。隨著中醫理念發展，中藥制劑逐步用于尿毒癥治療中，中醫認為尿毒癥屬“水腫”、“關格”等范疇，主要病機為寒熱交雜、本虛標實，治療需以活血化瘀、固表利水為原則[10]。腎衰寧膠囊為純中藥制劑，藥物成分含丹參、牛膝、陳皮、太子參、黃連等10味藥材，整體方劑具有益氣健脾、活血化瘀之效[11]。孫順輝等[12]研究將腎衰寧膠囊用于慢性腎衰竭治療中，結果顯示，在常規治療基礎上聯合腎衰寧膠囊治療可增強慢性腎衰竭患者腎功能。結合上述結果，推測將腎衰寧膠囊用于血液透析輔助治療也可獲得理想效果，可能對延緩患者殘余腎功能衰竭有積極意義。本研究結果顯示，觀察組整體治療獲益優于對照組，總有效率高于對照組，且2組不良反應比較差異無統計學意義，表明腎衰寧膠囊聯合尿激酶治療效果較單用尿激酶好，且安全性高。分析原因在于，兩種藥物聯合應用，可結合尿激酶抗血栓機制、腎衰寧膠囊提高腎功能機制發揮協同治療效果，繼而提升整體獲益，同時中藥制劑對機體刺激小，故而治療期間不會導致嚴重的不良反應，安全性較好。

尿毒癥患者殘余腎功能除可清除體內部分毒素外，還可促進水、鈉排出，平衡血液透析期間體液容量，預防心血管不良事件發生，但長期血液透析大容量超濾作用可能會加速殘余腎功能消耗，影響治療效果[13]。本研究結果顯示，2組治療3個月殘余腎功能均較治療前降低，但觀察組殘余腎功能仍高于對照組，表明腎衰寧膠囊聯合尿激酶治療可保護患者殘余腎功能。分析原因可能與腎衰寧的現代藥理機制有關，腎衰寧膠囊中太子參具有抗氧化、調節免疫、保護腎臟等作用，繼而可減少殘余腎功能消耗[14]。有文獻指出，血液透析治療會紊亂患者血管內皮功能，而血管內皮功能受損會促進動脈粥樣硬化形成，誘發不良心血管事件[15]。ET-1、NO屬于血管活性因子，可作用于腎素-血管緊張素系統，調控血管內皮功能，當血管內皮功能降低或受損，ET-1、NO處于高表達狀態。本研究結果顯示，治療3個月，觀察組ET-1、NO水平均低于對照組，表明腎衰寧膠囊聯合尿激酶治療可改善患者血管內皮功能。分析原因，腎衰寧膠囊中丹參具有調節微循環、保護血管內皮細胞等作用，繼而可修復受損內皮細胞，抑制ET-1、NO分泌，改善血管內皮功能。