重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌患者的療效及安全性

袁 亮，胡 勇

陜西省漢中市中心醫(yī)院：1.腫瘤內(nèi)科；2.放療科，陜西漢中 723000

2019年1月，國(guó)家癌癥中心(NCC)發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，顯示惡性腫瘤發(fā)病率隨年齡增加而上升，40歲以后快速升高，發(fā)病人數(shù)主要集中在60歲以上，其中肺癌位居我國(guó)惡性腫瘤首位，約占全球1/3，肺癌病死率在所有惡性腫瘤中最高，高達(dá)26%[1]。目前根據(jù)肺癌組織病理類型可分為兩大類，分別是小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占比達(dá)85%，NSCLC又可分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌、類癌等，其中腺癌和鱗癌約占NSCLC的70%[2]。由于大多數(shù)肺癌患者初期癥狀不明顯，檢查不及時(shí)，導(dǎo)致絕大部分患者在明確診斷時(shí)已屬于晚期，錯(cuò)失早期手術(shù)治療機(jī)會(huì)，故我國(guó)肺癌5年生存率較低，僅為15.6%，其中晚期肺癌的5年生存率僅為 1%～2%[3]。鑒于肺癌具有高發(fā)病率和病死率，因此，尋找合適、有效的抗腫瘤方案具有重要的意義。目前指南推薦驅(qū)動(dòng)基因陰性[表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)及ROS1未突變]的晚期NSCLC患者一線使用化療或者化療+抗血管生成藥物治療[4]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)自主研發(fā)的治療晚期NSCLC的一線用藥[5-6]。本文通過對(duì)76例晚期肺腺癌患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療進(jìn)行治療，探討其對(duì)肺腺癌的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院腫瘤內(nèi)科2017年1月至2019年1月收治的76例驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成兩組。對(duì)照組36例，其中男23例，女13例；年齡45～80歲，平均(58.56±7.69)歲。試驗(yàn)組40例，其中男26例，女14例；年齡45～80歲，平均(59.90±8.04)歲；兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肺腺癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)驅(qū)動(dòng)基因陰性，即EGFR、ALK及ROS1基因檢測(cè)未突變患者；(3)臨床分期為Ⅳ期的肺腺癌患者；(4)卡式功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)≥60分；(5)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位腫瘤者；(2)不能耐受化療或有化療禁忌證。

1.2方法 對(duì)照組患者單純采用化療(培美曲塞+順鉑)進(jìn)行治療，用法為靜脈滴注培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：每支0.2 g)，500 mg/m2，第1天；靜脈滴注順鉑，75 mg/m2，第1天。21 d為1個(gè)治療周期。

試驗(yàn)組患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素+化療(培美曲塞+順鉑)進(jìn)行治療。靜脈滴注重組人血管內(nèi)皮抑制素(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，規(guī)格：15 mg×3 mL)：取7.5 mg加入500 mL生理鹽水中，1次/天，使用2周暫停1周，即21 d為1個(gè)治療周期。所有患者治療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)估，如病情進(jìn)展者不再進(jìn)行后續(xù)臨床觀察。試驗(yàn)組及對(duì)照組均給予4個(gè)周期的治療。隨后進(jìn)行定期復(fù)查。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組患者臨床療效和疾病無進(jìn)展生存期(PFS)以及治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平。(1)臨床療效在治療2個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)估，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。CR為靶病灶消失，未見新病灶產(chǎn)生，且持續(xù)時(shí)間大于或等于4周。PR為靶病灶減少大于或等于30%，且持續(xù)時(shí)間大于或等于4周。SD為靶病灶未見縮小，也未見增大。PD為靶病灶增加大于或等于20%或新病灶產(chǎn)生。觀察客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)，ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)PFS：對(duì)所有有效患者隨訪12個(gè)月，記錄患者PFS。(3)血清腫瘤標(biāo)志物：檢測(cè)兩組患者治療4個(gè)周期前后糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)水平的變化情況。

1.4不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。按照通用不良事件術(shù)語4.0版(CTCAC v4.0)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效對(duì)比 試驗(yàn)組CR共2例(5.0%)，PR共18例(45.0%)，SD共15例(37.5%)，PD共5例(12.5%)，ORR為50.0%，DCR為87.5%。對(duì)照組無CR患者，PR共10例(27.8%)，SD共14例(38.9%)，PD共12例(33.3%)，ORR為27.8%，DCR為66.7%。試驗(yàn)組ORR及DCR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.916、4.736，P<0.05)，見表1。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組療效對(duì)比[n(%)]

2.2兩組PFS比較 兩組患者隨訪12個(gè)月后，試驗(yàn)組PFS為(7.537±0.334)個(gè)月，對(duì)照組PFS為(5.535±0.373)個(gè)月，試驗(yàn)組PFS較對(duì)照組PFS明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.187，P<0.05)。

2.3兩組治療前后腫瘤標(biāo)物水平變化情況對(duì)比 治療4個(gè)周期后，試驗(yàn)組血清中CEA、CYFRA21-1、CA125水平較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平比較[M(P25,P75)]

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討 論

近年來，靶向治療的快速發(fā)展，使得驅(qū)動(dòng)基因陽性的晚期肺腺癌的PFS顯著延長(zhǎng)、ORR明顯提高，并且能改善患者的生活質(zhì)量[7-9]。但對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，目前主要以化療為主。國(guó)外有研究對(duì)非鱗癌NSCLC患者采取培美曲塞+卡鉑治療，在總生存率方面要顯著優(yōu)于吉西他濱+卡鉑，但對(duì)于鱗癌，后者的治療效果要顯著優(yōu)于前者[10]。因此，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌患者，指南推薦首選培美曲塞+鉑類進(jìn)行化療。近年來有研究者采用化療和抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用的治療方案，如貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類，在肺腺癌中有很好的效果[11-12]，因此，也被指南推薦將其用于肺腺癌的一線治療。

重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成的分子靶向藥物，作為一種血管生成的抑制劑，其主要是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，進(jìn)而達(dá)到減少或者阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，以及抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的[13-14]。由于重組人血管內(nèi)皮抑制素通過抑制新生血管生成而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，故其很難使腫瘤迅速縮小，但與化療具有協(xié)同作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ORR及DCR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組PFS為(7.537±0.334)個(gè)月，對(duì)照組PFS為(5.535±0.373)個(gè)月，試驗(yàn)組顯著延長(zhǎng)了PFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，原因主要為重組人血管內(nèi)皮抑制素作為一種抗血管生成藥物，可對(duì)腫瘤新生血管進(jìn)行抑制，并使腫瘤血管正常化，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境改變，與化療具有協(xié)同作用，與化療聯(lián)用，能夠起到更好的抗腫瘤作用。

CEA、CYFRA21-1、CA125作為肺腺癌的腫瘤標(biāo)志物，在臨床抗腫瘤治療過程中被作為病情評(píng)估的重要參考指標(biāo)。在試驗(yàn)組及對(duì)照組中，血清學(xué)指標(biāo)水平對(duì)比顯示，治療后試驗(yàn)組患者CEA、CYFRA21-1、CA125水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)生了2例Ⅲ度血液系統(tǒng)損害，對(duì)照組中發(fā)生了1例Ⅲ度血液系統(tǒng)損害，考慮這與培美曲塞+順鉑化療的骨髓毒性相關(guān)。同時(shí)，在試驗(yàn)組中，心律失常、高血壓及出血發(fā)生率較對(duì)照組略升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。總體而言，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療方案的有效性和安全性均較好。

綜上所述，驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺腺癌患者在一線化療基礎(chǔ)上增加重組人血管內(nèi)皮抑制素較單獨(dú)化療療效更好，可提高ORR及DCR，明顯延長(zhǎng)PFS，降低腫瘤標(biāo)志物水平，同時(shí)安全性良好，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，值得臨床推廣。