2型糖尿病患者體質量指數、血脂與胰島β細胞功能的相關性研究

薛 敏，馮 帆，姜國良，王 萍，湯智勤

上海市嘉定區南翔醫院內分泌科，上海 201802

胰島素抵抗及胰島素分泌不足是2型糖尿病(T2DM)發病的重要病理生理機制[1]，而胰島β細胞功能在其中發揮著至關重要的作用。胰島β細胞功能惡化的過程常伴隨著脂代謝的異常，包括血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低。脂代謝紊亂又可引起肥胖、高血壓等糖尿病慢性并發癥[2]。既往研究發現，肥胖者常伴有明顯的內臟脂肪蓄積、代謝紊亂、胰島素抵抗等癥狀，其糖尿病患病率為正常體質量者的3倍[3]。而當體質量減輕后，組織對胰島素的敏感性會提高，血液中胰島素濃度降低，胰島β細胞的代償性分泌現象將會得到改善，胰島素抵抗水平降低[4]。因此，血脂異常及肥胖在胰島素抵抗和胰島β細胞分泌功能缺陷上可能起著重要的作用。

本研究通過對比T2DM患者的年齡、病程、體質量指數(BMI)、血脂、空腹血糖(FBG)及空腹胰島素(FINS)水平，評估胰島素抵抗與胰島β細胞功能，探討T2DM患者胰島素抵抗及胰島β細胞分泌功能與BMI、血脂的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月至2019年12月本院內分泌科門診收治的334例T2DM患者作為研究對象，其中男213例，女121例；平均年齡(58.62±14.27)歲；平均BMI(25.06±4.40)kg/m2。TC水平升高者164例，TG水平升高者169例，LDL-C水平升高者180例，HDL-C水平降低者219例。納入標準：患者均符合WHO推薦的T2DM診斷標準[5]，且正在接受降糖治療，或者FBG≥7.0 mmol/L，同時排除妊娠期糖尿病、1型糖尿病和其他特殊類型糖尿病；近半年未接受胰島素治療。排除標準：有自發性酮癥酸中毒傾向；有嚴重的心臟、肝、腎、腦功能不全；近期服用嚴重影響糖代謝及脂代謝藥物；近期有感染或應激情況；惡性腫瘤者。本研究通過本院倫理委員會審查，研究對象簽署知情同意書。

1.2方法 收集患者一般資料。受試者空腹8 h以上，于次日清晨取靜脈血樣。應用Cobas e 601全自動生化免疫分析儀測定FBG、FINS、TC、TG、LDL-C、HDL-C，所有試劑均為配套試劑。根據《中國2型糖尿病防治指南》[5]，TC<4.5 mmol/L，TG<1.5 mmol/L，LDL-C<2.6 mmol/L，HDL-C>1.1 mmol/L認為達到糖尿病患者的血糖控制目標，血脂水平正常。統一由專人測量患者脫鞋、穿單衣下體質量、身高，并計算BMI=體質量/身高2(kg/m2)。依據《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》建議[6]，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為正常，24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。使用穩態模型評估法(HOMA)評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)：HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5；胰島β細胞功能指數(HOMA-β)：HOMA-β=20×FINS(mIU/L)/[FBG(mmol/L)-3.5]×100%；胰島素敏感指數(HOMA-ISI)=1/[FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)]。

2 結 果

2.1胰島β細胞功能與各指標的相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，HOMA-IR與BMI呈正相關(r=0.121，P=0.028)，HOMA-ISI與HDL-C呈正相關(r=0.114，P=0.036)，HOMA-β與年齡、病程、BMI、血脂水平均無相關性。見表1。

表1 胰島β細胞功能與各指標的相關性分析

2.2不同BMI水平患者臨床指標的比較 根據BMI將患者分為3組，即正常組、超重組、肥胖組。組間對比發現，3組患者FBG、HOMA-IR差異有統計學意義(P<0.05)。多元線性回歸分析結果顯示，BMI是HOMA-IR的獨立影響因素(β=0.002，t=13.674，P<0.001)。見表2。

表2 不同BMI水平患者臨床指標的比較

2.3不同HDL-C水平的患者臨床指標的比較 根據HDL-C水平將患者分為兩組，即HDL-C正常組(HDL-C>1.1 mmol/L)，HDL-C異常組(HDL-C≤1.1 mmol/L)，組間對比發現兩組患者年齡、病程、FINS、HOMA-ISI差異有統計學意義(P<0.05)。多元線性回歸分析結果顯示，HDL-C是HOMA-ISI的獨立影響因素(β=0.001，t=2.281，P=0.023)。見表3。

3 討 論

胰島功能的進行性變化在T2DM發生與發展中起到至關重要的作用：早期由于脂肪因子、炎性介質的作用，以及胰島素自身信號傳導異常，可導致機體對胰島素的敏感性降低、胰島素抵抗，使得胰島β細胞超負荷分泌胰島素。胰島β細胞功能長期失代償，最終導致β細胞衰竭、凋亡，T2DM患者病情逐漸惡化[7-8]。既往研究表明，脂代謝紊亂既是胰島素抵抗的結果，也會加重患者胰島素抵抗的病情，并引起胰島素分泌不足[9]。而肥胖患者具有明顯的糖脂代謝紊亂。因此，本研究選用穩態模型，即HOMA-β、HOMA-IR、HOMA-ISI評估胰島β細胞功能及胰島素抵抗，并探討其與BMI、血脂的相關性。

本研究結果發現，在T2DM患者中，BMI與HOMA-IR呈正相關，HDL-C與HOMA-ISI呈正相關(P=0.036)。將患者按BMI水平分為正常、超重、肥胖3組，組間對比結果顯示FBG、HOMA-IR差異有統計學意義(P<0.05)。相較于健康人群，肥胖及超重人群FBG水平更高，胰島素抵抗更明顯。多元線性回歸分析顯示，BMI是T2DM患者胰島素抵抗的獨立影響因素。肥胖影響血糖及導致胰島素抵抗的可能機制為肥胖者脂肪體積較大，體內脂肪累積較多，脂肪細胞容易產生缺氧，易引起細胞的炎性反應和死亡，其產生的炎癥因子進一步干擾胰島素信號傳導通路，導致骨骼肌、脂肪組織和肝臟發生功能障礙[10]，并且，肝內脂肪變性能夠導致肝臟分泌激素的功能發生異常，從而不同程度地影響胰島素的效應，降低機體對胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗[11]。此外，脂肪細胞分泌抵抗素降低細胞對葡萄糖的攝取量，使得胰島β細胞無法攝取葡萄糖，進而抑制了胰島β細胞分泌胰島素。然而本研究并未觀察到BMI與HOMA-β的相關性，原因可能為T2DM前期胰島素分泌能力降低不明顯，但是當病程超過10年后，其胰島β細胞分泌胰島素的能力會下降31.5%～39.1%[10]。

本研究還發現，以HDL-C為1.1 mmol/L作為界值將患者分為兩組，兩組年齡、病程、FINS、HOMA-ISI差異均有統計學意義(P<0.05)。HDL-C低于標準值的T2DM患者年齡更大、病程更長、FINS更低，且胰島素敏感性顯著低于HDL-C正常的T2DM患者。多元線性回歸分析顯示，HDL-C是T2DM患者胰島素敏感性的獨立影響因素。既往研究發現，HDL-C水平直接影響新診斷T2DM患者的胰島β細胞功能[12]，且在糖代謝受損的患者中，HDL-C水平與胰島素生成指數及HOMA-ISI高度相關[13]。本研究證實了上述理論，血脂代謝紊亂導致胰島β細胞功能障礙的可能機制有：(1)HDL-C參與TC逆向轉運。HDL-C降低會使TC等脂質過量蓄積于機體胰島素敏感組織中，產生局部炎性反應及巨噬細胞浸潤，導致外周胰島素抵抗[14-15]。(2)TC等成分在脂肪組織中沉積，可導致脂肪細胞體積增大、數量增多，使得胰島素受體數目相對減少，活性相對降低，導致胰島素敏感性降低[8]。(3)HDL-C降低及高膽固醇血癥可引起血清可溶性P-選擇素水平升高，后者可通過影響細胞代謝及介導免疫炎性反應而導致并加重胰島素抵抗，進一步影響機體血糖水平[16]。

既往研究發現，LDL-C可以參與胰島素抵抗，影響胰島β細胞增殖、凋亡及胰島素分泌[17]，LDL-C水平升高是糖尿病發病的獨立危險因素。國內研究發現，口服降糖藥物治療的老年T2DM患者中LDL-C與HOMA-IR具有相關性[18]，而在本文中并無此發現，這可能是由于本研究樣本量相對較小，可能影響研究結果。針對LDL-C與T2DM患者胰島β細胞功能的相關性研究仍有待后續大樣本臨床試驗驗證。