皮肌炎患者并發惡性腫瘤的影響因素

李偉念 蔡小燕 林小軍 袁詩雯

廣州市第一人民醫院風濕免疫內科（廣州510180）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種特發性炎癥性肌病，主要影響近端骨骼肌和皮膚。部分患者可出現嚴重的器官損害甚至死亡［1］。最近有研究報道惡性腫瘤和肺間質性疾病（interstitial lung disease，ILD）是導致死亡的主要原因［2］。一些流行病學研究已經確定了DM 患者患惡性腫瘤的風險較一般人群相比是增高的，總體標準化發病比（standardized incidence ratio，SIR）為3.8～7.7［3-4］。研究表明成人DM應被認為是一種副腫瘤性綜合征，15%～24%的成人皮肌炎同時患有惡性腫瘤［1，5-6］。

DM 惡性腫瘤發生的預測因素對臨床醫生識別高危患者并做出早期診斷是非常重要的。DM和惡性腫瘤之間存在關系［7］，高齡、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高、皮膚白細胞破裂性血管炎等是DM 患者發生惡性腫瘤的危險因素。亞洲人群炎癥性肌病和惡性腫瘤之間的聯系包括來自中國的相關信息比較欠缺。

本研究回顧了臨床和實驗室的數據來發現探討DM 患者惡性腫瘤的發生率及發生的潛在危險因素，從而幫助提供適當的醫療干預惡性腫瘤篩查，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 病例資料對廣州市第一人民醫院2006年1月至2015年12月DM 患者進行回顧性病例分析。本研究采用Bohan 和Peter 設計的DM 診斷標準［8］。只有明確診斷為DM 的患者才登記為合格患者。鑒于青少年DM（發病年齡低于17 歲的DM 患者）［9］與惡性腫瘤無明顯相關性及這些患者一般不進行常規惡性腫瘤的篩選，因此青少年DM 患者不包括在本研究中［1，10］。病理檢查或基因檢查應用于鑒別可能的包涵體肌炎，遺傳性或其他肌病。診斷DM 時有過惡性腫瘤病史的患者以及或已緩解3年以上的患者排除［11］。

1.2 研究因素由住院及門診就診記錄收集臨床和人口統計學信息，包括性別、DM 診斷時年齡、惡性腫瘤的診斷日期、伴隨惡性腫瘤的類型、實驗室檢測異常，DM 診斷時的臨床癥狀，治療藥物，和是否合并ILD。生化異常包括血清肌酶和CRP 水平升高。肌酶由肌酸磷酸激酶（CPK）、乳酸脫氫酶（LDH）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）組成。生化異常被定義為上述生化指標超過正常的上限：CPK ＞160 U/L、LDH ＞240 U/L、AST ＞35 U/L、ALT ＞40 U/L、ESR ＞20 mm/h。免疫異常由抗核抗體（ANA）和抗JO-1（組氨酸t-RNA 合成酶）抗體陽性。臨床癥狀包括皮肌炎相關皮疹、肢帶肌無力和呼吸困難。特異性皮肌炎皮疹由Gottron 丘疹、Gottron 征（斑疹，與Gottron 丘疹分布相同但非丘疹），眼瞼的heliotrope 皮疹，光敏皮疹（V 型征）和機械手。

糖皮質激素和其他免疫抑制劑用于DM 在強化和維持治療階段也記錄在冊。免疫抑制劑包括環磷酰胺（CYC）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF）和羥基氯喹（HCQ）。

1.3 影像分類肺功能檢查提示限制性肺通氣障礙和彌漫性功能障礙，聯合肺的高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）可證實肺間質性疾病。

為確診惡性腫瘤的存在，進行了大量的檢查如胸片、胸部和腹部CT、鼻內窺鏡、腹部超聲、甲狀腺超聲、上消化道內窺鏡檢查、結腸鏡檢查（必要時）、乳房超聲波檢查及經陰道超聲波檢查（女性），前列腺特異性抗原（男性）。甲狀腺腫。研究的終點為死亡或發生惡性腫瘤。

1.4 統計學方法采用SPSS 16.0 統計軟件用于分析。計量資料用均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例表示，采用χ2檢驗。對皮肌炎合并惡性腫瘤的危險因素分析采用單因素和多因素logistic 回歸分析。將單因素回歸分析結果中P＜0.1 的變量以及臨床估計有影響的變量，采用逐步引入-剔除法，運用多因素logistic 回歸計算校正的OR及其95%CI。P＜0.05 時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DM 患者的人口學特征249 例符合納入標準的患者被納入本研究。其中238（95.6%）例患者完成隨訪，11 例患者因失去聯系方式未能完成隨訪。238 例DM 患者進行了時長中位數為57.3 個月的隨訪。59 例（24.8%）在診斷DM 后1～38 個月發生惡性腫瘤，中位數為10 個月。59 例DM 患者并發惡性腫瘤患者中，男39 例（66.1%），女20 例（33.9%）。鼻咽癌是最常見的惡性腫瘤，共18 例（30.5%）。其次是肺癌7 例（11.9%），卵巢癌5 例（8.5%），結腸癌5例（8.5%）。其他惡性疾病包括甲狀腺癌4 例，淋巴瘤3 例，乳腺癌3 例，食管癌3 例，胃癌3 例，子宮內膜癌2 例，肝癌2 例，喉癌2 例，胸膜間皮癌1 例，前列腺癌1 例。男性和女性患者之間惡性疾病的好發部位存在差異。男性患者鼻咽癌發生的風險增加，而女性則是卵巢癌。所有惡性腫瘤中早期者為48 例，中晚期11 例，見表1。

2.2 DM 診斷后惡性腫瘤的發病時間59 例DM患者診斷后出現惡性腫瘤，診斷時間為診斷DM 后（12.2 ± 10.3）個月。35 例（59.3%）發生在DM 診斷后1年內，提示在確診后的第1年，惡性腫瘤的風險很高，而以第6 個月為最高。在之后的幾年內，14 例（23.7%）患者在第2年被診斷為惡性腫瘤，有9 例（15.3%）則在第3年發生，僅1 例患者腫瘤出現在3年后（1.7%），在第38 個月時確診，見表2。

2.3 DM 并發惡性腫瘤及無合并惡性腫瘤的患者一般資料和實驗室數據比較診斷為DM 的平均年齡為（50.3 ± 11.8）歲。本研究呈現出DM 患者以女性為主，且女性與男性之比約為130/108。抗核抗體（ANA）80 例（33.6%），其中抗JO -1 抗體陽性22 例（9.2%）。合并惡性腫瘤患者年齡明顯偏大，且多為男性。另外，發生惡性腫瘤的DM 患者CRP、血清磷酸肌酸激酶（CPK）升高，而其他肌酶水平在腫瘤與非腫瘤患者中差異無統計學意義。自身抗體的陽性率在兩組患者中差異無統計學意義，包括抗JO-1 抗體。抗JO-1 抗體是肌組織特異性抗體之一，但是結果顯示抗JO -1 抗體并沒有預測作用惡性腫瘤的價值（表3）。

表1 DM 患者合并的惡性腫瘤類型Fig.1 The type of malignant tumor associated with DM 例

表2 診斷DM 發現惡性腫瘤的時間Fig.2 Time of diagnosis of malignant with DM 例

表3 DM 患者人口統計學及實驗室數據Fig.3 Demographic and laboratory data of DM patients例（%）

2.4 臨床癥狀、ILD 與藥物治療的比較Gottron征、眼瞼的heliotrope 皮疹、光敏皮疹在兩組患者中均有接近大約一半的發生率。技工手14 例（5.9%）低于皮肌炎皮疹發生率。126 例（52.9%）患者出現ILD。而由于氣道橫紋肌受累導致的呼吸困難26 例（10.9%），既往研究報道發生率在10% ～54%之間［12］。與非惡性腫瘤患者相比，并發惡性腫瘤患者呼吸困難的發生率明顯高于對照組（27.1%vs.8.4%，P＜0.016），而間質性肺疾病的發生率低于對照組（18.6%vs. 58.0%，P＜0.001）。其他臨床癥狀和體征之間差異無統計學意義，包括肢帶肌無力和皮膚表現（表4）。

表4 DM 患者的臨床表現及肺間質病變Fig.4 Clinical manifestations and pulmonary interstitial lesions in DM patient 例（%）

藥物治療方面，210 例（88.2%）的患者接受口服皮質類固醇治療作為主要治療，部分患者采取藥物聯用。其中，羥氯喹200 例（84.0%），甲氨蝶呤80 例（33.6%），環磷酰胺77 例（32.3%）。惡性腫瘤患者與非惡性腫瘤患者的比較結果表明，糖皮質激素和其他免疫抑制劑與DM 的惡性腫瘤發病率增加無關（表5）。

表5 DM 患者的藥物治療Fig.5 Drug treatment of DM patients 例

2.5 DM 患者惡性腫瘤發生的相關因素所有的人口統計學和臨床參數均納入單變量logistic 回歸模型，以評估哪些變量是的與DM 患者惡性腫瘤的發生顯著相關的。Logistic 回歸單變量分析提示年齡、性別、呼吸困難、CRP 升高、血清CPK 升高、肺間質病變與惡性腫瘤的發生有關。在單變量logistic 回歸中，P＜0.1 的變量被輸入到多變量回歸分析。經多元logistic 回歸模型調整，消除了變量之間的混雜和交互作用，只有男性性別、呼吸困難、間質性肺疾病和CRP 升高仍然與惡性腫瘤的發生顯著相關。性別（男性）、呼吸困難、血清CRP升高均為不良預測因子，間質性肺疾病為惡性腫瘤發生的保護因素。DM 惡性腫瘤的發生的危險因素原始的和調整后OR 及其相關因子的95%CI（表6）。

表6 logistic 回歸中與惡性腫瘤發生相關的顯著變量Fig.6 Significant variables associated with occurrence of malignant tumor

3 討論

DM 屬于炎性肌病的一種，主要表現為對稱性、近端肌無力和典型的皮膚病變［13-14］。以前的醫學文獻和薈萃分析都相當認同DM 和惡性腫瘤之間的相關性。亞洲DM 患者的惡性腫瘤發生率為（12.3 ± 8.5）%，與高加索人基本相當［5，7，10-11］。在本研究中，DM 并發惡性腫瘤占24.4%，與上述報道一致。

在不同地理區域和民族的研究中DM 相關惡性腫瘤的發生頻率存在一定差異。PAUL 等［15］研究提示肺癌、氣管、支氣管、卵巢癌是DM 確診后最常發生的惡性腫瘤，其次為乳腺癌和結直腸癌。LIU 等［16］研究發現，DM 患者發生肺癌、乳腺癌的風險最高。鼻咽癌的發病率在東方人中發生率顯著升高。在本研究中，鼻咽癌是最常見的惡性腫瘤，與其他亞洲國家報告一致［10，17-18］。譚艷紅等［19］對72 例多發性肌炎和皮肌炎患者分析發現，46 例皮肌炎患者中合并腫瘤達到10 例，包括4 例鼻咽癌。而本研究中女性患者最常見的惡性腫瘤是卵巢癌。發病率遠遠高于其他亞洲國家DM 患者的0%～2.8%［7］，但與歐美的報道（13.0%）接近［11，15-16］。當前的研究建議中國DM 患者應進行鼻咽檢查作為常規的惡性腫瘤篩選。而中國女性患者有較高的卵巢癌風險。因此，對中國的女性DM 患者卵巢進行更細致的檢查和追蹤就變得必要。

在目前的研究中，接近三分之二的患者在在DM 確診1年內發生惡性腫瘤，第6 個月是風險的高峰期。惡性腫瘤發病率以第1年最高，與既往研究基本一致［10，15，19］。DM 和惡性腫瘤在同一年合并出現支持存在副腫瘤綜合征［20］。部分患者超過5年甚至10年以上發生惡性腫瘤［10，15，19］。因此，本研究提示應在診斷皮肌炎第1年廣泛開展惡性腫瘤篩查工作同時需要保持對潛伏惡性腫瘤的長期隨訪。

本研究中，男性、呼吸困難、間質性肺疾病和CRP 升高顯著與DM 患者惡性腫瘤的發生相關，與之前的研究一致［12，21］，男性性別是DM 患者發生惡性腫瘤的獨立的預測因素。與女性相比，男性的惡性腫瘤發生率更高。本研究還表明，CRP 值較高的患者發生惡性腫瘤的可能性是正常人的2.28 倍。而呼吸困難也與癌癥風險增加有關。據推測，合并惡性腫瘤的人往往會出現更嚴重的肌肉無力，導致呼吸相關肌肉受累進而引起呼吸困難［11，20］。間質性肺疾病（ILD）和惡性腫瘤均可導致DM 預后不良。在本研究中，ILD 的存在降低了DM 患者85%出現惡性腫瘤的機會。既往研究也證明了這一點這種趨勢［10-11，20］。ZHANG 等［21］認為，原因是ILD 患者高病死率使得該部分患者沒有足夠的時間發展成惡性腫瘤。

綜上所述，我國DM 患者因并發惡性腫瘤幾率較高因此有必要進行常規的惡性腫瘤篩查。鼻咽癌和肺癌是最常見的惡性疾病。中國DM 患者因考慮額外的鼻咽和肺部檢查。惡性腫瘤在DM 診斷后的第1年發病率最高，之后降低。惡性腫瘤篩查的工作應在第1年進行，后續應進行長期隨訪。男性、呼吸困難、CRP 升高是惡性腫瘤發生的危險因素。臨床醫生隱匿性惡性腫瘤高危患者應采取更多的關注以期早期診斷。存在ILD 可降低惡性腫瘤的并存風險。