肺癌高危人群低劑量螺旋CT篩查的臨床分析

孟瑞瑞，劉圓圓，青浩渺，喬良，許國輝，周鵬

在全球絕大多數國家，肺癌的發病率和死亡率均居首位[1]，同時肺癌也是我國死亡率最高的腫瘤[2]。對肺癌高危人群進行早期篩查、早期診斷和早期治療是降低肺癌發病率和死亡率、提高患者預后的有效措施。20世紀90年代Naildich等首先提出了應用低劑量螺旋CT(low-dose computed tomography,LDCT)作為肺癌篩查的新方法[3]；隨后各國開展LDCT肺癌篩查研究并制定了不同的篩查指南。此外，我國也分別于2015年和2018年，基于2011年的美國國家肺癌篩查試驗(National Lung Screening Trial,NLST)的研究結果[3]、國外多項篩查指南以及中國LDCT篩查實踐，制定和修訂了中國低劑量螺旋CT肺癌篩查指南。我國2018版指南的肺癌高危人群建議為：50～74 歲、吸煙至少20包/年或者戒煙不超過5年[4]；陽性結節的定義為：實性結節或部分實性結節直徑≥5 mm，或非實性結節直徑≥8 mm。

本文回顧性分析我院進行的肺癌高危人群LDCT篩查研究(此研究從2014年開始啟動，持續至今)的基線數據，旨在探討我國LDCT肺癌篩查指南的適用性及不足之處。

材料與方法

1.研究對象

我國癌癥早防早治項目于2014年在四川省成都市龍泉驛地區及南充地區開展肺癌早期篩查，我院承擔成都市龍泉驛地區的肺癌高危人群篩查，從2014年4月至今，對所有研究對象進行LDCT隨訪檢查，并輔以計算機輔助檢測(Computer-aided detection，CAD)軟件幫助篩查肺結節。由于此研究于2014年啟動，當時2015版中國低劑量螺旋CT肺癌篩查指南還未制定，所以當時采用2011年美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發布的肺癌篩查指南所制定的高危人群的標準進行篩查[5]。根據NCCN指南，肺癌高危風險的標準為：年齡介于55～74 歲，吸煙≥30包/年(并且戒煙<15年)；或年齡≥50歲，吸煙≥20包/年，另外再加上一個額外的肺癌危險因素(不包括二手煙暴露)[4]。此次回顧性研究選取2014年基線篩查時的受試者數據，共有1016例受試者被納入研究。

2.檢查方法

所有受試者均接受低劑量螺旋CT平掃，采用Philips Brilliance iCT掃描儀，掃描范圍從肺尖到肋膈角(包括全部肺)，患者吸氣末一次屏氣完成掃描。CT掃描參數:管電壓/管電流為110 kV/20 mAs,螺距0.915，層厚0.625 mm，窗寬/窗位為1600 HU/-600 HU。原始圖像在GE AW 4.4工作站打開并采用CAD軟件自動分析。

3.圖像分析

由4位分別具有10年、8年、8年和5年工作經驗的放射科醫生獨立分析所有圖像，4位醫生均通過CAD結合薄層CT圖像復核，驗證及補充CAD篩查結果，最終確定真正的肺結節。觀察記錄內容包括：掃描劑量、結節總數、結節邊緣(光滑、分葉、毛刺、不規則)、結節密度(實性、部分實性、非實性、鈣化)、結節大小，同時搜集受試者的性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、有無腫瘤家族史等。

4.受試者隨訪

所有受試者從2014年至今每年行LDCT檢查。≥5 mm實性或部分實性結節以及≥8 mm非實性結節受試者，于篩查后的第1、3或6個月進行隨訪；其余受試者進入下一年度LDCT復查。隨訪期間記錄肺癌病例檢出數、肺癌的組織病理學類型及分期。

5.統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。記量數據以均值±標準差表示，組間比較采用方差分析；分類數據以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1016例受試者的平均年齡為(61.42±6.269)歲，平均CT輻射劑量為(1.18±0.51) mSv，1016例受試者中女性僅54例(5.3%)。統計所有受試者的一般情況(年齡、吸煙情況、飲酒情況、家族史以及是否患肺癌)，發現所有女性受試者均吸煙，男性受試者現在仍吸煙者929例，吸煙率高達96.6%(929/962)。基線篩查時發現7例肺癌患者，其中4例為肺部腫塊，經病理學證實為肺癌晚期，其余3例肺癌均位于肺結節>15 mm組(圖1、表1)。2014年基線篩查肺癌的發病率為0.7%(7/1016)(表1)。

表1 基線篩查受試者的一般情況

圖1 基線篩查肺結節特征及基線和隨訪過程中肺癌檢出示意圖。

表2 基線篩查和隨訪過程中13例肺癌確診患者的基本情況

表3 不同年齡受試者的結節數量比較 (個)

隨后的年度隨訪中又發現6例肺癌(圖1)，所以從2014年至今共發現13例肺癌患者(表2)，總發病率為1.3%(13/1016)。隨訪過程中發現的這6例肺癌患者基線篩查時的基本特征為：10～15 mm的磨玻璃結節1例(圖2)，8～10 mm的部分實性結節1例(圖3)，5～6 mm的實性結節1例，6～8 mm的實性結節1例(圖4)，10～15 mm的實性結節2例。其中1例為女性患者，其肺結節基線特征為8～10 mm的部分實性結節，在隨后的隨訪中建議其進行臨床干預治療，但她拒絕治療，1年后結節實性成分增加，且大小≥15 mm。

進一步分析基線篩查時的肺結節分布，除去基線篩查時為肺部腫塊的4例受試者，其余1012例受試者中只有141例(13.9%，141/1012)受試者沒有肺結節；余867例(86.2%，867/1012,包括鈣化結節)受試者至少發現1個或多個肺結節，其中1例患者的結節數量多達17個(圖1)。

圖2 患者，男，64歲，基線篩查為磨玻璃結節，隨訪過程中發展為腺癌。a)2014年基線篩查示右肺上葉前段不規則磨玻璃影(箭)，其內可見血管走形；b)2015年復查CT圖像示結節內實性成分增多、增大(箭)；c)2016年復查CT圖像示結節內實性成分進一步增多、增大(箭)。 圖3 患者，女，67歲，基線篩查為部分實性結節，隨訪過程中發展為鱗癌。a)2014年基線篩查示右肺上葉不規則部分實性結節影(箭)，周圍可見毛刺；b)2015年復查示結節明顯增大，實性成分增多(箭)。 圖4 患者，男，62歲，基線篩查為實性結節，隨訪過程中發展為黏液腺癌。a)2014年基線篩查示左肺上葉前段類圓形實性結節影(箭)，邊緣尚光滑；b)2015年復查示結節增大(箭)；c)2016年復查示結節進一步增大(箭)。

有研究表明罹患肺癌的風險隨患者年齡的增大而增高[6]，故將所有受試者以年齡進行分組，分別統計不同直徑肺部結節的數量，共發現2373個結節。年齡為50～60歲、60～70歲、大于70歲受試者的肺部結節總數分別為876個(36.9%)、1136個(48.9%)、361個(14.2%)，年齡為60～70歲受試者的結節總數最多(表3)。進一步分析不同年齡組受試者的非鈣化結節個數，結果顯示50～60歲與>70歲受試者的非鈣化結節數量差異有統計學意義(P<0.001)，而50～60歲與60～70歲、60～70歲與>70歲的非鈣化結節數量差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

參照中國篩查指南的陽性結節定義，≥5 mm的實性結節或部分實性結節，以及≥8 mm的非實性結節定義為陽性，基線篩查陽性率為 20.4% (206/1012，不包括基線篩查時發現肺部腫塊的4例患者)。而若以≥6 mm的實性結節或部分實性結節，以及≥8 mm的非實性結節定義為陽性標準，則陽性率有所降低，為15.2% (154/1012，不包括基線篩查時發現肺部腫塊的4例患者)，兩者之間差異有統計學意義(P<0.001)。

討 論

肺癌的發病率和死亡率均居首位，已經成為人類癌癥死亡的主要原因之一[6,7]。因此，利用LDCT對肺癌高人群進行早期篩查、早期診斷和早期治療具有重大意義。

本研究共有1016例肺癌高危人群接受LDCT篩查，其中僅54例女性，占比為5.3%，而在其后的隨訪中有1例女性發展為肺癌，占本次女性受試者的1.9%。本研究是基于NCCN指南納入的高危人群，均為吸煙或戒煙人群，男性受試者居多，這與其它國外研究有所不同，分析原因與中國國情(女性吸煙人數相對較少)及納入標準(沒有納入被動吸煙的女性人群)有關。而目前大量研究表明，二手煙與女性肺癌有明顯相關性，被動吸煙的女性罹患肺癌的概率高[8-12]。如Hu等[13]的一項回顧性研究表明，31例肺癌患者中女性有27例，但主動吸煙女性僅1例；Zakkouri等[14]的回顧性研究結果顯示，1680例肺癌患者中女性101例(6%)，但近75%的女性從未吸煙，僅11例(11%)主動吸煙。此外，日本一項有關女性被動吸煙的前瞻性研究結果表明，被動吸煙女性與罹患肺癌的危險比為2.03(95%CI:1.07～3.86)[15]。而目前我國2018版指南中對高危人群的定義與NCCN類似，仍未納入被動吸煙女性人群。是否需要納入被動吸煙的女性人群，還需更多相關研究證實及進一步完善指南納入標準。

相關研究表明肺癌的發生風險隨年齡的增大而增高[6]，而本研究中受試者年齡在60～70歲的肺結節總數最多，而肺癌患者在60～70歲年齡段的患病人數也較多。但由于本次基線篩查僅有7例肺癌患者，因此無法統計肺結節數量或年齡是否與肺癌的發病率有相關性。

本研究中基線篩查發現7例肺癌患者，基線篩查受試者的發病率為0.7%(7/1016)，此結果與其他研究的0.7%～1.0%類似，但低于部分研究的1.3%～2.3%[5-7,16-19]。本研究基線篩查時的結節陽性率為20.4%(參照我國2018版篩查指南的陽性結節定義)，與荷蘭-比利時隨機對照肺癌篩查實驗[18]及其他一些實驗結論相似[16,20]，但高于部分其他研究項目[6,19,21]。若本研究將≥6 mm定義為陽性標準，則陽性率為15.2%，與美國早期肺癌行動計劃[19]的結果相似，但也明顯低于其他研究[7,16,22]。其它篩查實驗如NLST以≥4 mm為陽性標準，陽性率為27.3% ，假陽性率過高[22]；我國的篩查指南與其相比雖然提高了診斷標準，但假陽性率依然較高。也有研究指出若以≥6 mm為陽性標準，雖然降低了假陽性率，但同時也提高了假陰性率[23]，需要結合其他篩查方法降低假陰性率(如結節邊緣、結節體積等，因為部分研究表明體積比直徑更準確[24])。因此，肺癌高危人群篩查中關于陽性結節的定義還需更多的研究進一步證實。

綜上所述，雖然LDCT對早期肺癌的檢出率明顯提高，可及早發現疾病，進行早期干預治療，降低死亡率；但目前LDCT肺癌篩查指南中，高危人群的納入標準是否應納入被動吸煙女性以及陽性結節的定義仍需進一步探討；如何在提高檢出率的同時降低假陽性率，以減輕受試者心理負擔，同時又不遺漏早期肺癌，值得深入研究。希望未來通過大規模的前瞻性研究完善指南，使其更好適應中國國情。