晚期肺腺癌CT特征與EGFR基因突變的關系

吳春明 程文 柏利勇 吳魏

肺癌是世界癌癥死亡的主要原因，其中80%～85%是非小細胞肺癌(NSCLC)，而腺癌是NSCLC最常見亞型[1]。由于缺乏早期特定體征和癥狀，多數患者確診時已處于晚期，預后差[2]。腫瘤分子基因檢測及靶向藥物的開展改變了NSCLC患者的治療選擇[3]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療對晚期NSCLC患者有很好的療效。明確肺癌EGFR表型是指導靶向治療方案的前提，影像基因組學致力于揭示腫瘤影像學特征與分子標志物之間的關系[4-5]。大多數EGFR突變CT特征或基于CT的放射組學研究主要集中在早期和可切除的腫瘤階段。然而，接受EGFR TKI靶向治療的患者多為晚期NSCLC。本研究通過比較晚期肺腺癌的CT特征和EGFR基因突變的關系，評估使用常規CT特征預測晚期肺腺癌中是否存在EGFR基因突變。

資料與方法

一、一般資料

收集2016年1月至2019年10月黃山市人民醫院經支氣管鏡活檢、經皮穿刺活檢、淋巴結活檢、胸膜活檢，確診為不可切除的晚期肺腺癌患者的臨床資料和CT影像資料，根據國際肺癌研究協會(第8版)的TNM分期系統進行分期。入選標準：1) 所有患者均為晚期肺癌，未接受肺癌治療。2) CT成像和EGFR突變試驗之間不超過1個月。3) 已有EGFR基因檢測結果或可接受EGFR有效檢測的組織標本。137例肺腺癌患者符合入選標準，其中男75例，女62例，平均年齡(63±13歲)。

二、EGFR基因檢測

所有患者的組織標本均是寄往上海伯豪醫學檢驗所行EGFR基因檢測。通過二代測序技術(NGS)對EGFR基因的18至21號外顯子的41個位點進行檢查，根據突變位點與EGFR-TKI的療效關系，分為突變組(例)和非突變組(例)。

三、CT掃描與圖像分析

所有患者均行64排螺旋CT增強掃描。掃描參數為：管電壓120kv，管電流200 mA，掃描視野(SFOV)300 mm或350 mm，重建圖像層厚度1.5 mm，層間距1.25 mm，重建矩陣512×512。增強掃描時，通過肘前靜脈注入80毫升碘佛醇(350～370mgI/mL)造影劑后，延遲30s、60S掃描,吸氣后屏住呼吸時開始掃描。掃描范圍從肺尖到腎上腺水平。

由兩名具有10年以上放射診斷經驗的醫生在PACS系統上通過肺窗和縱隔窗對圖像進行分析，分析如下：1)腫瘤部位； 2)腫瘤大小； 3)腫瘤密度； 4)有無鈣化； 5)有無空泡； 6)有無支氣管充氣征； 7)有無分葉； 8)有無毛刺； 9)有無胸膜凹陷征； 10)肺轉移灶分布情況； 11)胸膜轉移灶分布情況； 12)肺和胸膜轉移灶大小； 13)有無肺門和縱隔淋巴結腫大； 14)肺門和縱隔淋巴結大小； 15)肺門和縱隔淋巴結狀態； 16)有無腫瘤周圍肺氣腫；17)有無腫瘤周圍纖維化等征像。如果兩名醫師對以上的征象意見不統一時，組織聯合會診，以作出最終診斷。

四、統計分析

結 果

一、研究人群的臨床特征

應用入選和排除標準后，137名患者納入研究(平均年齡64.00±8.36歲；M: F=75:62)。137例有71例檢測到EGFR突變(51.82%)。吸煙者在患者中的比例為39.42%。

二、臨床特征、CT特征和EGFR突變的相關性

137例晚期肺腺癌中，EGFR基因突變型71例(51.82%)。EGFR突變型在女性發生率為61.97%高于男性的38.03%。肺氣腫在EGFR基因突變型的晚期肺腺癌中低于非突變型，原發腫瘤的深部分葉在EGFR突變型的晚期肺腺癌中低于非突變型的65.15 %，而淺分葉在EGFR突變型的晚期肺腺癌中高于非突變型的22.73 %，而在淋巴結大小和融合方面，EGFR突變型中表現為淋巴結更小、融合更低。

將EGFR基因突變作為因變量(EGFR突變型=1，EGFR非突變型=0)，臨床和CT特征作為自變量賦值，通過Logistic回歸分析顯示性別、肺氣腫、原發腫瘤的分葉程度、淋巴結的大小和融合情況與晚期肺腺癌的EGFR基因突變相關(表1)。CT特征聯合臨床資料對晚期肺腺癌的EGFR基因突變有一定預測價值。

討 論

EGFR是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的跨膜酪氨酸激酶受體，可指導細胞遷移、黏附、增殖、分化、凋亡等過程。已有多項研究[6-7]證實，EGFR突變在肺腺癌患者發病過程中發揮著重要的作用。本研究證實肺氣腫、原發性腫瘤分葉程度、淋巴結大小和狀態與晚期肺腺癌EGFR突變狀況顯著相關。對這些CT特征的統計分析表明它們可能有助于預測EGFR突變狀態，而EGFR突變狀態是EGFR-TKI靶向治療療效的重要預測因子，預測表皮生長因子受體突變可能有助于基因工程的發展。

以往的研究表明，EGFR突變多見于女性、不吸煙的肺腺癌患者[8]，這一觀點早已被臨床廣泛認同。然而，也有研究報道了EGFR突變與性別或非吸煙狀態無相關性[9]，這些研究的差異可能是選擇的偏倚，采用了不同的研究參數，不同的研究方法。本研究中，通過單變量分析，在晚期肺腺癌中，EGFR突變與女性、不吸煙和無肺氣腫相關，然而，隨后的多變量分析，僅證實了與無肺氣腫有關。許多研究表明吸煙與肺氣腫有關，兩者都是肺癌的危險因素，另外，肺氣腫作為肺癌的危險因素，可能不完全依賴吸煙[10-11]。大量的研究調查了吸煙與EGFR的關系，但是很少有研究證明吸煙與EGFR突變的關系[12-13]。因此，須要進一步的研究來證明吸煙、肺氣腫與非小細胞肺癌EGFR突變的關系。

表1 137例晚期肺腺癌的臨床和CT特征與EGFR基因突變的相關性的Logistic回歸分析

圖1 晚期肺腺癌CT特征

既往研究認為分葉征不是EGFR基因突變的預測因素，國內僅有張孝先等[14]和Liu等[15-16]認為分葉征有意義。本研究發現原發腫瘤的分葉與EGFR突變有重要關系(P<0.001)，EGFR陽性的原發腫瘤中有62.62%出現淺部分葉，在野生型中只有21.28%,而深部分葉在野生型中有63.83%,在EGFR陽性中僅僅只有21.93%,表明EGFR陽性患者有更高的淺部分葉和更低的深部分葉。有研究發現[17]原發性腫瘤的不規則形狀在EGFR陰性中更常見，我們懷疑不規則形狀可能類似或反映深部分葉的征像。但由于例數較少，缺乏大樣本多中心的研究數據，關于EGFR突變對治療肺癌預測及預后的共同作用研究還需進一步研究。

本研究發現，淋巴結部分融合率越低的肺腺癌患者，EGFR突變越高。然而，Guan等[18]報道PET-CT檢查的EGFR突變患者較EGFR野生型患者有更早的淋巴結分期，這我們的發現相似，反映了EGFR突變的腫瘤與EGFR野生型相比，惡性度及侵襲性更低，但是這種發現的機制還不確定，其臨床應用價值需要進一步的研究。本研究的單變量分析發現EGFR突變與有無肺或胸膜轉移、轉移結節的大小有關，但多變量分析否定了這種關系。有研究指出[19]EGFR突變常見有腦、骨轉移的患者，但與是否有肝、腎上腺轉移無關。與Guan等的研究相比，本研究沒有發現EGFR突變與遠處器官如腦、骨、肝、腎上腺轉移的關系，這可能是由于本研究只在晚期(ⅢB、ⅢC、Ⅳ期)肺腺癌患者中做了統計學分析，研究樣本量較小，而上述研究包括了所有分期的非小細胞肺癌患者，而分期較早的患者具有更高的EGFR突變傾向。

另外，本研究沒有發現其他肺癌CT特征如位置、大小、密度、鈣化、空洞、空泡征、支氣管充氣征與EGFR突變的相關性。目前，GGO(磨玻璃密度影)是研究最廣泛的CT特征，多數研究認為含有GGO成分者更易發生EGFR突變[16，20-21]。但一些研究證明GGO與EGFR突變沒有關系[22-23]。這些差異，可能是由于腫瘤的異質性，以及選擇的偏倚，如不同的腫瘤階段，采用不同的研究方法或不同的統計學方法。

本研究系回顧性研究，存在以下幾個局限性：(1)引入了可能影響最終整體有效性的選擇偏倚。(2)樣本量相對較小，因此，在晚期肺腺癌中CT影像學特征與EGFR突變的關系需要后續更大樣本量的研究證實。(3)對一些CT特征的評估可能缺少準確性和重復性，因為并非所有的CT檢查都使用標準的對比增強方案，未對腫瘤的強化程度進行分析，因此可能影響最終結果的分析。

綜上所述，女性患者EGFR突變率較高，EGFR突變患者的CT特征主要表現為較小的淋巴結、較低的淋巴結融合、原發腫瘤的較低的深部分葉和較高的淺部分葉、無肺氣腫。臨床中對無法獲得組織學標本的晚期肺腺癌患者，可以根據CT影像學特征結合臨床資料來預測EGFR突變情況，從而更好給患者進行有效合理的治療。