阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與阿爾茨海默病

閔黎 王穎

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種因在睡眠過程中上呼吸道阻塞而表現為打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡的睡眠呼吸疾病[1]。OSA降低生活質量的同時，還使認知功能受損，并導致高血壓、心血管疾病、代謝綜合征等多系統疾病。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種與年齡有關的神經變性性癡呆，截至2015年，全球約有4680萬人受AD疾病困擾，預計到2050年患病人數將突破1.31億[2]。AD患者日常生活自理能力大幅減退，給社會及家庭帶來極大的負擔。OSA與AD關系密切，本文將從流行病學、相關機制及治療方面進行闡述。

OSA與AD相關的流行病學

Tsai等[3]為期17年的研究中，有8.04%的OSA患者在初診后的3.9年診斷為AD，而對照組僅有3.02%在平均4.4年后確診AD。OSA患者發生AD的風險是對照組的2.17倍，且隨訪期間死亡率分別為6.3%和4.8%。以上可見，OSA患者發生AD的風險更高、發病更早、死亡率增加。相反，AD患者發生OSA的幾率是正常同齡人的5倍，且約50%的患者在確診后的一段時間內出現過OSA的表現[4],一旦合并OSA相關癥狀將加重。因此，OSA與AD之間相互促進，但具體機制尚不明確。

OSA與AD的發病機制

AD的病理特征是腦細胞外由β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)聚集沉積的老年斑(senile plaques，SP)和細胞內tau蛋白過度磷酸化造成的神經纖維纏結(neurofibrillary tangle，NFT)[5]。目前，腦脊液Aβ42降低、總tau(T-tau)和磷酸化tau(P-tau)升高被公認為AD最特異的生物標志物表現。

一、OSA致AD發生的機制

研究觀察到，OSA患者的腦脊液Aβ42水平、T-tau/Aβ42比值介于AD患者與正常人之間[6],從側面支持了OSA可能啟動AD病理過程的假設。Aβ可從腦間質液(interstitial fluid,ISF)外流到腦脊液進行清除，OSA患者因呼吸道狹窄致胸腔內、顱內壓力升高，當暫時的呼吸暫停恢復正常后立刻出現壓力狀態的逆轉，反復的壓力波動阻礙Aβ向腦脊液流動。而腦脊液中的代謝廢物進一步通過血腦脊液屏障或淋巴管進入循環系統、淋巴系統。OSA患者反復出現間歇性缺氧并引起右心功能不全，使靜脈壓力升高[7]，阻礙靜脈、淋巴回流。同時，OSA患者睡眠質量不佳，而睡眠對腦內代謝廢物的清除起到至關重要的作用，睡眠期間Aβ向腦脊液的外流作用增強[8]。除此之外，目前發現Aβ水平存在晝夜節律，睡眠時含量減少，覺醒時增加，睡眠缺乏者可增加Aβ水平約25%～30%[9]，說明睡眠期間人體對Aβ的清除作用更占優勢。動物模型中也觀察到睡眠中的小鼠清除Aβ的效率增加兩倍，打破晝夜節律增加患AD的風險[8]。OSA患者清除腦內Aβ效率下降，淀粉樣蛋白負荷過重，沉積形成老年斑或在已形成斑塊附近加劇沉淀。

OSA典型的睡眠特點是睡眠不連續，易反復覺醒，睡眠呈現碎片化。研究發現，睡眠碎片化程度高的人患AD的風險增加1.5倍，且程度越高認知功能越差[10]。人體廢物代謝和精力恢復主要在快速眼動睡眠期(REM期)完成，OSA患者存在REM睡眠剝奪現象，REM睡眠每減少一個百分點，癡呆的風險就增加9%[11]。此外，OSA患者的深睡眠(SWS)減少也是引起認知減退并增加AD風險的原因。首先，充足高質量的SWS睡眠作為人體“充電站”，可以幫助鞏固記憶[12]，一旦SWS紊亂該功能將受損。其次，應用18F-氟脫氧葡萄糖PET掃描測定睡眠周期葡萄糖利用率，顯示SWS睡眠中的葡萄糖代謝率減少[13]，提示大部分神經元處于超級化靜息狀態，神經元整體活動性下降。OSA患者常常無法進入或維持SWS睡眠，大腦神經元去極化活動增強，釋放更多淀粉樣蛋白沉積。

OSA患者發生間歇性缺氧，這對AD的病理形成有促進作用。實驗組大鼠暴露在間斷缺氧環境中生存3天，其海馬體中的Aβ水平增加約1.8倍[14]。Gao 等[15]將雙轉基因(APP/PS1)小鼠放置于低氧環境中，發現小鼠的老年斑沉積量增加，缺氧通過引起鈣蛋白酶的上調誘導CDK5/p25異常激活，使tau蛋白磷酸化程度加劇，且小鼠的空間學習與記憶能力都相繼受損。間歇性缺氧還對腦循環產生影響，Baril等[16]的研究中提到，重度OSA患者的左頂葉、中央前后回和右楔前區的腦血流量明顯減少，這些AD相關的重要腦區的腦循環受損與神經元功能障礙及認知減退都密切相關。

神經炎癥在AD病理改變中起到基礎性作用，研究認為抗炎癥治療對AD具有保護作用，長期使用非甾體抗炎藥的患者其發生AD的風險顯著下降，甚至可以將AD患者的死亡率下降71%[17]。而炎癥反應伴隨OSA的發生、發展全過程，長期缺氧誘導NF-κB依賴的炎性通路被激活，炎性因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等大量釋放[18]。為了驗證炎癥反應是否在OSA導致AD中起到作用，Li等[19]對60多個AD的相關基因進行全外顯子測序分析，其中的五個促炎基因的表達(CCL2、IL-6、CXCL-8、HLA-A和IL1RN)在重度OSA患者中存在顯著差異，炎性因子水平升高是AD的危險因素。且觀察到CXCL8基因表達下調，CXCL8可以抑制Aβ誘導的神經毒性[20]，表達下調將減弱這種保護作用。

氧化應激參與了OSA的發病，患者為了恢復血氧繼而出現機體代償性高通氣，這種缺氧/復氧過程類似于缺血-再灌注損傷模式，此過程中產生了大量活性氧(ROS)，并使患者抗氧化能力減弱[21]。腦神經元耗氧量大，氧化應激產生的活性氧副產物較多，腦神經元清除自由基能力和再生能力都較弱，更容易受到氧化應激的影響。

OSA加劇了AD患者認知功能的減退，包括注意力、記憶能力和執行功能[22]。作為具備記憶存儲功能的海馬體，OSA及AD患者都觀察到其有相應的受損，且OSA能促進海馬體的進一步萎縮[23]。同時，一旦AD患者合并OSA，腦血管的解剖和功能都有不同程度的損傷，且OSA的嚴重程度與損傷程度成正相關，而腦血管損傷是AD預后不良的預測因素之一[24]。

二、合并AD對OSA的影響

APOEε4等位基因是目前公認的AD遺傳因素，經尸檢證實攜帶者的老年斑形成率更高。研究發現，APOEε4攜帶者睡眠覺醒次數明顯增多[25]，純合子者睡眠紊亂的風險增加了近12倍，雜合子者則為5倍[26]。Elias等[27]提到與非OSA患者相比，OSA患者APOEε4攜帶率更高。且研究中采用正電子發射斷層掃描(PET)測定18F-氟倍他苯(18F-florbetaben)和18F-AV1451放射性示蹤劑的標準化攝取值比率(SUVR)，從而量化Aβ和tau負荷，將AD致病的蛋白沉積成像，最終結果為OSA組SUVR更高。一項前瞻性研究中，APOEε4攜帶者的AHI指數顯著高于非攜帶者，攜帶該基因與OSA發病存在顯著相關性，且這種關聯在純合子對象中表現得更明顯[28]。攜帶該基因的AD患者存在罹患OSA的風險，且加劇睡眠問題，AHI指數提高，加重OSA嚴重程度。但目前尚存爭議的是，有觀點認為APOEε4與OSA易感性無顯著關聯性。

食欲素(Orexin)是下丘腦外側區產生的一種神經肽，它的作用是通過增加和維持覺醒時間來調節睡眠-覺醒周期，減少REM睡眠和SWS睡眠。Liguori等[6]的研究中，AD組的Orexin水平高于正常人組。在AD的早期階段，就已經通過食欲素系統開始影響睡眠了，導致睡眠質量下降，REM睡眠被干擾[29]。合并AD增加OSA患者睡眠覺醒，加劇睡眠問題。此外，食欲素與Aβ的代謝沉積密切相關，Roh等[30]將APP轉基因小鼠的食欲素基因敲除后發現，隨著睡眠時間延長，Aβ在腦內的聚集沉積明顯減少。AD患者睡眠-覺醒周期紊亂，睡眠質量偏差也是病情進展的誘因。

上述提到優質的睡眠與β淀粉樣蛋白清除率高有關，但兩者的關系是雙向的。Roh 等[31]在轉基因小鼠模型中發現，當淀粉樣斑塊在海馬體和皮質中聚集時(6個月)，小鼠覺醒增加，而斑塊廣泛分布后(9個月)，明顯觀察到睡眠結構已經紊亂。睡眠呼吸暫停事件較少發生在SWS期，主要發生在N1、N2階段，臨床觀察到AD患者的SWS睡眠明顯減少，相反是N1、N2占據優勢，這表明OSA患者合并AD后睡眠呼吸暫停事件發生概率增加，病情加重[32]。

AD作為一種與年齡相關的疾病，老年人上呼吸道結構及功能的退化，也會在一定程度上影響氣道通暢性。OSA和AD患者都有較高幾率合并高血壓、高脂血癥、糖尿病、心血管疾病、抑郁癥等，這些合并癥會作為“橋梁”引起兩疾病相互影響、相互促進。

OSA合并AD的治療

持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)在治療OSA本病的同時，還可以改善AD的預后。Richards等[33]的研究中，OSA合并AD的受試者每晚接受至少4 h的CPAP治療，堅持一年后觀察到認知功能改善，白天嗜睡時間減少。但AD患者是否具備CPAP治療的良好依從性成為新的問題。一項RCT研究中，AD患者接受CPAP治療的耐受時間與安慰治療組無顯著差異，但抑郁癥狀嚴重的患者依從性差，無法堅持完成長期治療。繼續接受治療者抑郁癥狀改善，依從性比初治時更好[34]。對于部分無法耐受CPAP的患者，可以考慮下頜前伸類口腔矯治器作為替代治療[35]。研究還發現，阿爾茨海默病的治療藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑應用于合并OSA的AD患者時，可以明顯改善AHI指數及氧飽和度[36]，但睡眠效率下降，建議在白天提早服用此藥。針對這類患者，睡眠管理成為一個值得關注的話題。藥物治療方面，除了適當予鎮靜催眠、抗抑郁等抗精神藥物以外，褪黑素具有抗氧化，甚至抗淀粉樣蛋白的作用[37]，少量研究中顯示出它對晝夜睡眠比例的改善效果,但對此有效性的證據有限，需要更多的研究來佐證。非藥物方面，建議患者減少白天臥床時間，保證理想狀況下30 min的適當運動。總而言之，上述睡眠管理措施可以降低睡眠碎片化程度，增加夜間睡眠時間，盡可能減少睡眠機制在兩者中發揮作用。

小 結

綜上所述，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以引起阿爾茨海默病，或者在已患有AD的基礎上促進疾病發生、發展，加劇認知功能的減退，使患者預后不佳。但目前具體機制尚不明確，這可能與OSA表現出間斷性缺氧、晝夜節律失衡、睡眠碎片化的特點有關，同時，炎癥、氧化應激、β淀粉樣蛋白清除率下降、腦血管損傷也在其中起到作用。反之，AD患者(尤其是APOEε4等位基因攜帶者)有較高幾率合并OSA，此時患者睡眠呼吸暫停事件發生概率更高，加劇睡眠問題，OSA更趨嚴重化。以上提示臨床醫生注意篩查AD患者合并OSA的重要性，并關注睡眠問題。并對已患OSA的患者個性化評估未來罹患AD的風險，針對OSA合并AD的治療方案，在患者能耐受的前提下，建議可以嘗試持續正壓通氣治療。作為影響患者生活質量的兩大疾病，科學有效的睡眠管理是影響預后的重要環節。積極采取預防干預是否可以延緩甚至避免兩病合并，是未來的努力方向。