兒童非HIV型肺孢子菌肺炎8例臨床分析

李敏敏 鄺舒敏 黃冬平 彭淑梅

是由耶氏肺孢子菌感染引起的致死率高的肺部機會性感染性疾病，以發熱、干咳、胸痛、呼吸困難、發紺等為主要癥狀，多見于免疫功能受損者。PCP發病無季節、性別、種族差異，與年齡及免疫功能受損類型或原因有關,潛伏期2周～2月。可分為經典型和現代型，前者見于歐洲二戰期間在早產兒、營養不良的2～6月齡兒童中流行，后者多見于免疫缺陷或免疫受損的兒童和成人，如艾滋病、器官移植、接收免疫抑制劑治療、腫瘤放化療等，偶見于健康者。由于艾滋病的流行，PCP病人數量上升，人類免疫缺陷病毒(HIV)型肺孢子菌肺炎(HIV型PCP)作為艾滋病確診的重要并發癥被大家熟知，與之相對的非HIV型肺孢子菌肺炎的致死率高[1]，但發病率和預后、防治方面相關研究較少，兒童非HIV型肺孢子菌肺炎的相關數據尤為缺乏。現總結近1年本院8例非HIV型肺孢子菌肺炎患兒的臨床資料并進行文獻復習，以提高對非HIV型肺孢子菌肺炎的重視及認識。

臨床資料

一、對象

回顧分析我院2018年-2019年診斷肺部孢子病患兒的臨床特點。8例病人符合《諸福棠實用兒科學》診斷標準[2]。8例患兒中有7例為小于1歲嬰兒，中位數月齡為4月，1例3歲兒童，患兒腎病綜合癥2年,男女比例為5:3,均為足月出生,發病前有使用糖皮質激素類藥物史6例。

二、臨床表現

① 病史：發病時間2018年12月至2018年4月；6例在發病前有糖皮質激素用藥史；1例為腎病綜合癥，1例住院期間查出為重癥聯合免疫缺陷，X染色體異常，余6例無明確基礎疾病； 8例患兒出生均為足月兒； ② 癥狀及體征：發熱5例，氣促5例，肺部濕啰音6例，喘鳴音1例；伴有動脈血氧分壓下降5例；呼吸機輔助通氣4例； ③ 8例患兒均通過支氣管鏡取肺泡灌洗液行病原學高通量基因檢測發現耶氏肺孢子蟲序列；8例患兒均合并其他病原體感染，合并有巨細胞病毒感染7例；皰疹病毒5型或呼吸道合胞病毒(RSV)感染各4例；真菌感染3例；流感病毒2例；EB病毒、腺病毒各1例；合并革蘭陽性球菌感染5例，合并支原體感染2例，軍團菌及肺炎克雷伯桿菌感染各1例；④肺部影像學：提示斑片狀滲出6例，伴有胸腔積液、氣胸、肺實變者各2例，肺不張者1例；⑤發病至出院總病程平均47天，平均住院天數26天；8例患兒基本情況(見表1)。

三、輔助檢查

四、治療及轉歸

8例患兒均接受口服復方磺胺甲惡唑(SMZ/TMP)治療，曾予人免疫球蛋白治療6例，更昔洛韋治療4例，卡泊芬凈治療1例，其中服磺胺后好轉5例，3例未好轉患兒均在住院期間有繼續使用糖皮質激素治療，其中轉院1例，死亡2例。8例患兒用藥治療及轉歸情況(見表3)。

表1 8例患兒基本情況

表2 患兒輔助檢查結果

表3 患兒用藥治療及轉歸情況

討 論

肺孢子蟲肺炎(PJP)是免疫缺陷兒童的一種危及生命的疾病。有西班牙學者[3]研究回顧性分析1989年至2016年25例兒童PJP患者，中位數年齡為2.2歲，64%為男性，26%的病例檢出巨細胞病毒共感染。最常見的基礎疾病是原發性免疫缺陷36%和16% HIV感染兒童，其中，18名患者被送入兒童重癥監護病房(PICU)，30天的總死亡率為20%(非HIV-PJP的患者為31.25%，HIV-PJP 0%)；未感染艾滋病毒、較高的初始LDH、年齡較小和從診斷為PJP到確定基礎疾病之間的時間較短被認為是入住PICU的危險因素，。本研究患兒中位數年齡為4月齡，除病例7，余7例均合并巨細胞病毒感染，病例5、6、7均為臨床可疑免疫缺陷病，其LDH水平較高，病例5確診重癥聯合免疫缺陷、X染色體異常。死亡的病例4及病例6確診時間均較短。提示非HIV-PJP患兒可能更容易出現急性加重并導致死亡。對于非HIV患兒PJP重癥及死亡的危險因素的分析仍需更大樣本研究的支持。

在兒童非HIV-PJP合并的基礎疾病研究中，有韓國學者報導[4]一例5個月大的嬰兒他被診斷為PJP，進一步的評估發現潛在的x連鎖高IgM綜合征。患兒接受甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑治療，最終接受異基因造血細胞移植治療超IgM綜合征,移植后20個月無嚴重并發癥。嬰兒診斷為PJP也應考慮是否存在免疫缺陷病。本文病例5、6、7均為臨床可疑免疫缺陷病，其中病例5確診重癥聯合免疫缺陷、X染色體異常，余兩例暫未明確，僅病例7有IgM明顯升高。即使在沒有免疫缺陷證據的情況下，重癥間質性肺炎患兒也應注意PJP可能性。

關于兒童非HIV-PJP的治療失敗和死亡率，印度學者[5]從遺傳多態性角度回顧分析37名診斷PJP的兒童，年齡62天～12歲，中位數年齡5.5歲。提示存在毒力強的jirovecii菌株或遺傳多態性，導致治療失敗和高死亡率。研究突出了jirovecii肺孢子蟲在兒童中的遺傳多樣性及其臨床結果，強調需要更多地關注基因型，以更好地了解肺孢子蟲肺炎的流行病學。

研究認為[6]糖皮質激素治療增加機會性感染的風險。在使用糖皮質激素期間可能出現的感染，可以采取預防措施，包括潛伏性結核病和乙型肝炎的復發、肺炎球菌和肺孢子蟲肺炎、流感、帶狀皰疹和超感染綜合征。這種感染的風險取決于糖皮質激素的使用時間和劑量。許多研究認為[7-9]頻繁地使用皮質類固醇、化療和其他免疫抑制藥物，導致非HIV的患者出現PJP發作。這些PJP患者的癥狀更為迅速和嚴重，有時癥狀不典型，如發熱、氣促、肺部濕啰音及動脈血氧分壓下降，血乳酸脫氫酶升高，1-3β葡聚糖升高，胸片提示斑片狀滲出等，常有多種病原體混合感染等。診斷的困難導致延遲使用合適的抗感染治療，導致死亡率升高。本文8例患兒診斷均通過支氣管鏡取肺泡灌洗液行病原學高通量基因檢測發現耶氏肺孢子蟲序列。近兩年病原學高通量基因檢測技術的發展,為診斷此類不常見病菌的感染提供便利。

對于長期接受高劑量糖皮質激素治療的風濕病患者，PJP預防的適應癥目前尚無共識。韓國最近的一項回顧性研究[10]支持甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑(TMP/SMX)用于使用≥30 mg強的松1個月的患者，尤其是那些有高危疾病或其他危險因素的患者的療效和安全性。有學者[11]探討TMP-SMX作為風濕病患者高劑量類固醇所致 PJP的主要預防措施的有效性和安全性。認為TMP-SMX預防可以顯著降低PJP發生率，對于長期服用高劑量類固醇的風濕病患者具有良好的安全性。在兒童的預防用藥方面，有學者[12]認為長期使用糖皮質激素的兒童很少發生PJP感染，而PJP預防治療引起的相關的皮膚過敏反應和骨髓抑制的副作用常見。對于沒有感染艾滋病毒/艾滋病、癌癥或有移植史的兒童長期服用糖皮質激素，應慎重考慮使用PJP化學預防。對于嬰幼兒使用糖皮質激素預防使用TMP/SMX的指征及安全性仍待研究。

結論：兒童非HIV型肺孢子菌肺炎病程長，確診難度大；小嬰兒使用糖皮質激素類藥物時應更謹慎；發熱、氣促、肺部濕羅音及動脈血氧分壓下降，血乳酸脫氫酶升高，1-3β葡聚糖升高，胸片提示斑片狀滲出等特點，伴有免疫性疾病或激素用藥史者需警惕本病，常有多種病原體混合感染，以巨細胞病毒多見；部分患兒可經TMP/SMX治療后好轉，兒童非HIV-PJP的流行病學、危險因素、預防用藥依據等仍有待進一步深入研究。