構建五元并吡啶骨架的雙環化反應研究進展

范 威

（滁州城市職業學院 科研處，安徽 滁州 239000）

0 引言

吡啶衍生物可用作褪黑激素拮抗劑、微管蛋白聚合抑制劑、雌激素受體親和細胞抑制劑[1]，在藥物化學中扮演著重要角色.該骨架存在于CCT245737、Pyracyclumine C、Pyracyclumine B[2]等生物堿中（見圖1），這些生物堿具有多樣的生物活性[3].除此之外，該衍生物在以有機發光二極管[4]和熒光傳感器[5]為代表的材料合成中得到了廣泛應用，是一類重要的氮雜環化合物.在眾多吡啶骨架中，環戊二烯并吡啶[6]、吡咯并吡啶[7]、吡唑并吡啶[8]等五元并吡啶骨架是最常見和最具代表性的.關于該類骨架的構建被國內外課題組爭相報道.

雙環化反應具有串聯會聚性、成環連續性、成鍵有效性的特點，常被用來合成各種化合物.按照起始原料個數的不同，雙環化反應可分為單組分、兩組分和多組分雙環化反應.這三類反應在構建五元并吡啶骨架中得到了充分應用.為找尋新的吡啶衍生物合成方法，本文敘述了近年來構建五元并吡啶骨架的雙環化反應研究進展，為后續工作的開展提供指導.

圖1 含有吡啶骨架的生物堿

1 單組分雙環化反應

Gu Z-Y 等[9]報道了鈀催化下N-（2-（1-苯基乙烯基）苯基）苯胺的分子內Heck 反應，通過1，4-鈀遷移和C（sp2）-H 活化過程，合成了茚并[1，2，3-kl]吖啶（見圖2a）.Xiao J-A 等[10]報道了一例分子內[3+2]環化反應，通過環丙烷二酯的開環，以優異的收率和良好的非對映選擇性得到三環二氫喹啉酮（見圖2b）.

以上構建五元并吡啶骨架的單組分雙環化反應，合成了茚并[1，2，3-kl]吖啶和二氫喹啉酮等化合物.這些反應具有產率優良[9]、底物范圍廣[9-10]、反應時間短[10]的優點，但溫度過高[9]、后處理不便[9-10]、原料不易制備[9-10]等缺點也不容忽視.

圖2 構建五元并吡啶骨架的單組分雙環化反應

2 兩組分雙環化反應

Borthakur U等[11]以4-甲基-N-（戊-4-炔-1-基）苯磺酰胺和醛為原料，通過串聯環化和Friedel-Crafts 反應，高效合成了茚并[1，2-b]吡啶衍生物（見圖3a）.Liu C-G 等[12]提出了在無金屬和無疊氮化物條件下由（環亞丙基（芳基）甲基）苯胺和異氰酸酯合成吡咯并[2，3-b]吡啶的反應（見圖3b）.Cao J 等[13]報道了一種由2-碘苯胺和N-甲苯磺酰基-乙胺在醋酸鈀催化下進行的反應，以良好的產率合成了多取代的吡咯并[3，2-b]吡啶，反應涉及Larock 異環化、消除、電環化、氧化芳構化等過程（見圖3c）.Deng G-B 等[14]描述了分子篩介導下N-（o-烯基芳基）亞胺與芳基重氮鹽的脫氫[2+2+1]雜環化反應，獲得具有出色官能團耐受性的吡唑并[3，4-c]喹啉（見圖3d）.Cai Q 等[15]發展了一種新型的銅催化串聯反應，通過CuAAC 和Ullmann偶聯反應，生成具有廣泛官能團兼容性的[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶（見圖3e）.

圖3 構建五元并吡啶骨架的兩組分雙環化反應

以上構建五元并吡啶骨架的兩組分雙環化反應，合成了茚并[1，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶等不同的吡啶衍生物.這些反應具有溫度低[11]、無金屬催化[12]、官能團兼容性廣泛[15]等優點，但條件復雜[13]、反應時間長[14]、有安全隱患[15]等缺點也限制了該類衍生物的大量合成.

3 多組分雙環化反應

Feng X 等[16]在無過渡金屬的條件下，通過C-C 鍵裂解，以良好的產率合成了多官能化的茚并吡啶（見圖4a）.Luo Y 等[17]報道了鈀催化下鄰炔基鹵代苯與胺的多米諾反應，高效合成了環戊[c]喹啉衍生物（見圖4b）.Liu C-C 等[18]描述了一種鈷催化的三組分雙環化反應，用易于獲得的2-溴苯甲醛、胺和2-（乙炔基）苯甲酸甲酯合成了多取代的茚并異喹啉酮（見圖4c）.Li S 等[19]報道了N-（2-炔基亞芐基）酰肼、炔烴和磺酰疊氮化物的三組分反應，在三氟甲烷磺酸銀和溴化亞銅共同催化下合成了吡唑并[5，1-a]異喹啉（見圖4d）.Li S 等[20]從2-炔基苯甲醛、磺酰肼和叔胺出發，通過銀催化的分子內環化和銅催化的叔胺氧化反應，合成了吡唑并[5，1-a]異喹啉（見圖4e）.

以上構建五元并吡啶骨架的多組分雙環化反應，合成了茚并吡啶、環戊[c]喹啉、[1，2，3]三唑并[1，5-f ]菲啶等吡啶衍生物.條件溫和[16]、操作簡單[16]、溶劑廉價[18]是上述反應的顯著優點，但部分產物產率不理想[17]、溶劑致癌[19]、催化劑昂貴[20]等缺點也是亟待解決的問題.

圖4 構建五元并吡啶骨架的多組分雙環化反應

4 結論

在金屬、酸、堿催化下，三種雙環化反應構建了茚并[1，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶等不同結構的五元并吡啶骨架，豐富了吡啶衍生物的種類，充分體現了雙環化反應串聯會聚性、成環連續性、成鍵有效性的特點.該類反應大多具有反應時間短、操作簡單、溫度低等優點，同時具有條件復雜、有安全隱患、溶劑致癌等不足之處.以上述文獻為指導，將更好地探尋底物范圍更廣、產率更高、原料更廉價、條件更溫和的五元并吡啶合成新法.