血清腫瘤相關標志物在肺鱗癌中的表達水平與預后的關系*

李燕舞 殷俊 梁秋萍 李艷萍 高航

(成都市第三人民醫院呼吸與危重癥醫學科，四川 成都 610031)

肺癌屬于常見惡性腫瘤，其臨床發病率與致死率高達51.8/10萬、45.4/10萬，并表現出明顯升高趨勢[1]。因為大部分非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC)臨床確診時已經錯過手術時機，故對其主要采取以化療方案為主的綜合治療手段[2]。腫瘤標志物被認為是腫瘤臨床早期診斷、病灶轉移監測、療效以及預后評估重要參考指標[3]。其中，血清腫瘤標志物水平測定因為具有操作簡便、無創安全及費用低等顯著特點，受到了腫瘤研究領域重視。肺鱗狀細胞癌(Pulmonary squamous cellcarcinoma，SQC)亦有肺鱗癌之稱，為原發性肺癌常見類型，占比高達30%[4]。本文通過分析血清癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen，SCCA)、胃泌素釋放肽前體(Pro-Gastrin-Releasing Peptide，ProGRP)、細胞角蛋白19片段(Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)在SQC中的表達水平及其與預后關系，以期為SQC患者診斷及預后評估提供一定依據，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月～2017年6月期間我院SQC患者(SQC組)80例。納入標準：①手術病理證實為SQC。②具有完整臨床資料。排除標準：①伴隨嚴重腦血管病。②伴隨感染性疾病、心肝腎功能障礙。③其他惡性腫瘤者。④孕產婦或哺乳期婦女。并取同期肺部良性病變(良性病變組)與同期體檢健康者(對照組)各80例，其中肺部良性病變為通過纖維支氣管鏡及影像學檢查確診為肺炎、肺結核、支氣管炎、支氣管擴張或者肺氣腫等患者(肺結核典型病例診斷圖，圖1)。所有研究對象均對本次研究知情。

圖1 肺結核典型病例Figure 1 Typical cases of tuberculosis注：患者男，49歲。A、B.CT檢查圖像；C.氣管鏡檢查圖片

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集SQC患者臨床資料，包括性別構成、年齡、BMI、腫瘤直徑、分化程度、TNM分期、淋巴結轉移情況、浸潤程度等。對SQC患者予以2年隨訪，記錄生存情況。

1.2.2 檢測方法 于治療前或接受體檢時，抽取空腹靜脈血5 mL，將其放置30 min后予以離心處理，離心速率為3 000 r/min，連續離心10 min，然后分離血清，通過電化學發光法進行CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達水平測定，采取全自動免疫分析儀，相關試劑盒均由德國羅氏公司提供，嚴格依據說明書操作。分別以本研究中測得SQC患者CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1水平中位數為分界進行高表達判定，分別為：>5.94ng/mL、>1.67μg/L、>65.98ng/L、>4.89 ng/mL。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較 SQC組年齡30～70歲(≤60歲46例，>60歲34例)；腫瘤直徑：4.2～6.3cm，平均(5.06±0.08)cm。良性病變組年齡28～71歲，包括肺炎28例、肺結核21例、支氣管炎12例、支氣管擴張10例、肺氣腫9例。對照組年齡16～72歲。3組性別、年齡及體質量指數(BMI)等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in the three groups

2.2 3組患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達水平比較 SQC組血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達水平顯著高于良性病變組與對照組(P<0.05)，良性病變組與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達水平比較Table 2 Comparison of serum CEA,SCCA,ProGRP and CYFRA21 1 1 levels in the three groups

2.3 不同病理特征SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達情況比較 TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移、浸潤程度T3～T4患者CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表達率明顯高于TNM分期Ⅰ～Ⅱ、無淋巴結轉移、浸潤程度T1～T2患者(P<0.05)，見表3。

表3 不同病理特征SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達情況比較[n(×10-2)]Table 3 Comparison of serum CEA,SCCA,ProGRP and CYFRA21 1 1 expression in SQC patients with different pathological features

2.4 多元無序logistics回歸分析 多元無序logistics分析顯示，血清CEA、SCCA、ProGRP及CYFRA21-1為SQC獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 多元無序logistics回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis

2.5 CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達與預后關系 患者1年中位總體生存時間10月(95%CI 9.6～12.0)，2年中位總體生存時間22月(95%CI 9.6～23.5)；Kaplan -Meier生存分析顯示，1年總累計生存率為75.00%，2年總累計生存率為47.50%。

隨訪2年發現死亡42例；CEA高表達57例中生存19例(33.33%)，低表達23例中生存19例(82.61%)；SCCA高表達47例中生存15例(31.91%)，低表達33例中生存23例(69.70%)；ProGRP高表達60例中生存21例(35.00%)，低表達20例中生存17例(85.00%)；CYFRA21-1高表達59例中生存22例(37.29%)，低表達21例中生存16例(76.19%)。Kaplan-Meier生存分析圖，CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表達總體生存率明顯小于低表達患者(2=14.427，10.620，12.904，16.806，P<0.05)，見圖2。

圖2 CEA、SCCA、proGRP、CYFR21-1表達與預后關系Figure 2 Relationship between the expression of CEA,SCCA,ProGRP,CYFR21 1 and prognosis注：A.CEA表達與預后;B.SCCA表達與預后;C.ProGRP表達與預后;D.CYFRA21-1表達與預后

3 討論

C'EA為細胞黏附分子，一般聚集在細胞表面，其亦為免疫球蛋白超家族成員，為糖蛋白，主要負責癌細胞間或者癌細胞與基質間發生的黏附反應，可于腫瘤生長以及轉移過程中發揮重要作用[5-6]。臨床研究發現，CEA屬于常見腫瘤標志物，其在肺癌、腸癌、乳腺癌與胃癌患者中呈現一定程度升高趨勢[7-8]。CEA為臨床最早用于判定NSCLC發生情況腫瘤標記物之一，并且主要于腺癌中表達水平升高[9]。以往研究表明，早期肺腺癌患者即存在CEA表達增高現象，且于晚期肺鱗癌患者中亦有明顯升高趨勢，可能預示著發生遠處轉移[10-11]。CEA一般在健康成人中比較少表達，而于腫瘤患者中呈現升高現象，臨床上可為腫瘤病變診治提供可靠依據。本研究中，SQC組血清CEA表達水平顯著高于其余兩組，與上述研究結論一致，說明SQC組患者存在血清CEA水平升高趨勢。SCCA屬于鱗癌標志物，有學者發現，肺鱗癌患者SCCA表達相較其他類型肺癌患者更高，同時和鱗癌TNM分期結果相關[12-13]。故在區分肺鱗癌時，SCCA檢測結果可予以有效指導，對提高肺鱗癌診斷準確性具有重要價值。ProGRP 亦可作為腫瘤標志物，以往文獻指出，肺癌細胞能夠合成并分泌ProGRP，而ProGRP又能經旁分泌作用加快腫瘤組織生長，且在腫瘤轉移、侵襲中發揮作用[14-15]。臨床上通過檢測ProGRP表達，可診斷肺鱗癌病變情況，并根據檢測結果分析患者預后情況。CYFRA21-1屬于細胞骨架絲狀物主要構成成分，若細胞出現癌變，相應細胞將產生大量CYFRA21-1，其可參與細胞增殖以及轉移過程，導致血清CYFRA21-1 表達升高，故在SQC臨床診治中對其進行檢測，可提供一定指導，具有實際應用價值[16-17]。本研究中，SQC組血清SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達顯著高于良性病變組與對照組，血清CEA、SCCA、ProGRP及CYFRA21-1屬于SQC獨立危險因素，表明SQC患者出現了SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達上調改變，其為SQC發生危險因素。有報道[18]稱，Ⅱ期SQC患者CEA高表達比例低于IV期患者。SCCA最早由宮頸鱗狀細胞癌經過提純獲得，相關文獻報道表示，SCCA和宮頸癌患者腫瘤分期及病灶大小存在關系[19-20]。有學者指出，肺癌患者血清檢測發現，CYFRA21-1濃度明顯高于正常對照組,且其表達和腫瘤分期及浸潤程度存在一定關系[21-22]。本研究中，SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表達情況在TNM分期、淋巴結轉移及浸潤程度上有顯著差異，與上述研究觀點相符。以往研究認為，CEA表達升高患者預后情況更差，可用于預后判定[23]。相關研究表明，相較于Ⅲ期肺癌病人，肺癌腦轉移病人血清之中CEA水平升高更明顯，因而血清CEA能夠用于預測肺癌腦轉移發生情況與預后不良[24]。以往多項研究資料指出，CYFRA21-1為NSCLC診斷最有價值的一種血清腫瘤標志物，可以有效評估NSCLC發生、病情監測與臨床療效[25-26]。本研究經生存分析發現，血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表達SQC患者總體生存率均顯著低于低表達者，表明SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1水平和臨床預后緊密相關，能夠通過監測這些指標，為患者預后評估予以重要指導。

4 結論

血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1在SQC中表達明顯升高，均和腫瘤分期、浸潤程度以及淋巴結轉移情況存在緊密聯系，能夠為患者預后評估提供參考依據。