金雀異黃酮類藥物對(duì)阿爾茨海默病患者學(xué)習(xí)記憶能力及神經(jīng)保護(hù)作用的影響*

李 洋，洪 琛，許 堯

河南大學(xué)淮河醫(yī)院藥劑科，河南 開封 450000

阿爾茨海默病（AD）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙及記憶力損傷為主要癥狀［1］。該病發(fā)病機(jī)制暫不明確，可能與大腦海馬區(qū)及皮質(zhì)區(qū)β淀粉樣蛋白沉積、中樞神經(jīng)絲蛋白表達(dá)增多有關(guān)［2］。患者發(fā)病后，出現(xiàn)神經(jīng)元丟失、神經(jīng)元顆粒空泡樣變性、神經(jīng)元纖維纏結(jié)等病理改變，可導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)記憶能力減退，神經(jīng)功能受損，加重家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)［3］。目前治療該病的西藥較多，暫無特效藥。金雀異黃酮是一種抗癌新型藥物，除被用于抗癌外，還可用于改善雌激素、降血脂等方面［4］。目前該藥多在國外應(yīng)用，在國內(nèi)還處于開發(fā)階段，目前有關(guān)該藥治療AD的研究報(bào)道較少。鑒于此，本研究選取了AD患者，進(jìn)一步探討金雀異黃酮類藥物在其治療中的應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河南大學(xué)淮河學(xué)院2019年1月—2019年12月收治的70例AD患者，隨機(jī)數(shù)表法分為兩組（n=35）。對(duì)照組年齡61～79歲，平均年齡（69.28±6.47）歲；男23例，女12例；發(fā)病時(shí)間1～5年，平均（2.24±1.06）年。觀察組年齡60～80歲，平均年齡（69.31±6.02）歲；男22例，女13例；發(fā)病時(shí)間1～4年，平均（2.31±1.15）年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②日常生活自理能力（ADL）評(píng)分＞20分；③簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分為15～25分，即患者癡呆程度為輕度或中度。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血管性癡呆；②合并甲狀腺功能異常、缺氧、感染等所致癡呆者；③合并腦水腫、硬膜下血腫、頭部外傷者；④合并唐氏綜合征者。

1.3 方法

對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，給予鹽酸美金剛片（丹麥靈北藥廠，注冊(cè)證號(hào)H20130372）口服，初始劑量為5 mg，1次/d，于早晨服用，7 d后劑量改為5 mg/次，2次/d，分別于早晨及下午服用，14 d后劑量改為10 mg/次，2次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予金雀異黃酮類藥物治療，給予大豆異黃酮維E軟膠囊（威海紫光科技園有限公司，國食健字G20080032）口服，500 mg/次，2次/d。兩組均治療8周。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療前與治療8周后，（1）比較兩組學(xué)習(xí)記憶能力，采用Rivermead行為記憶測驗(yàn)第2版（RBMTⅡ）［6］評(píng)估，總分為0～12分，分值越高，患者學(xué)習(xí)記憶能力越好。（2）比較兩組神經(jīng)功能，采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）［7］評(píng)估，總分為0～42分，分值越高，患者神經(jīng)功能越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 學(xué)習(xí)記憶能力

觀察組治療后RBMTⅡ評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組RBMTⅡ評(píng)分比較（±s） 分

表1 兩組RBMTⅡ評(píng)分比較（±s） 分

組別對(duì)照組（n=35）觀察組（n=35）t 治療前5.41±1.25 5.64±1.18 0.792 0.431治療后6.93±1.35 7.61±1.21 2.219 0.03 89.924 388.489 P00 tP

2.2 NIHSS評(píng)分

觀察組治療后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組NIHSS評(píng)分比較（±s） 分

表2 兩組NIHSS評(píng)分比較（±s） 分

組別對(duì)照組（n=35）觀察組（n=35）t 治療前12.42±2.58 12.67±2.95 0.377 0.707治療后9.53±1.69 7.28±1.14 6.53 0 19.211 17.617 P00 tP

3 討論

AD起病較為隱匿，多發(fā)于老年期，患者在發(fā)病后可出現(xiàn)視空間能力損傷、失語、老年斑等癥狀，呈進(jìn)行性加重。正常老年群體大腦部位也存在AD的病理改變，目前該病已成為老年癡呆的主要類型，對(duì)其確切病因尚未明確，可能與遺傳、氧化損傷、炎癥反應(yīng)、谷氨酸興奮毒性、膽堿能缺陷、β淀粉樣蛋白毒性等多種因素有關(guān)，可引起認(rèn)知功能障礙，造成患者失去生活自理能力，成為一項(xiàng)嚴(yán)重的社會(huì)問題。該病無法治愈，針對(duì)上述情況，通常采用藥物等保守治療，以減輕病情，延緩神經(jīng)功能損傷，選擇何種藥物能發(fā)揮理想效果目前暫無統(tǒng)一定論。

金雀異黃酮又稱大豆異黃酮或染料木素，目前其在國內(nèi)的應(yīng)用較少。黃志華［8］、汪婷婷［9］等研究結(jié)果顯示，異黃酮化合物可通過抑制促炎細(xì)胞表達(dá)、減輕谷氨酸毒性、調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等多種作用機(jī)制，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減輕大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善其學(xué)習(xí)記憶能力。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后RBMTⅡ評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，表明金雀異黃酮類藥物可改善AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力，并可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。本研究對(duì)照組采用美金剛治療，美金剛是金剛烷胺類似物，可結(jié)合不同谷氨酸受體亞型及相關(guān)離子通道，從而降低谷氨酸興奮毒性，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，可在一定程度上改善患者記憶及神經(jīng)功能。觀察組另外加用金雀異黃酮，經(jīng)臨床檢驗(yàn)，老年斑的主要成分為β淀粉樣蛋白。而金雀異黃酮對(duì)β淀粉樣蛋白可發(fā)揮多種作用，金雀異黃酮指大豆中的植物雌激素，其可模擬雌激素激動(dòng)雌激素受體，產(chǎn)生弱雌激素活性。其主要活性成分包括黃豆黃素、大豆黃素、染料木黃酮等，可通過多種作用機(jī)制抑制β淀粉樣蛋白的毒性，并可抑制磷酸化，減少神經(jīng)細(xì)胞丟失。具體如下：（1）金雀異黃酮可β淀粉樣蛋白前體蛋白的裂解，減少β淀粉樣蛋白形成，抑制β淀粉樣蛋白和D-半乳糖誘導(dǎo)的早老素-1表達(dá)；其中早老素-1可催化γ分泌酶，造成β淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致線粒體受損，自由基產(chǎn)生，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)tau蛋白磷酸化，造成糖原合成激酶活性增加，凋亡因子釋放增多，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡；（2）金雀異黃酮可抑制β淀粉樣蛋白沉積，主要通過黃豆黃素發(fā)揮作用，黃豆黃素可與β淀粉樣蛋白寡聚體、纖維及單體特異結(jié)合，從而抑制β淀粉樣蛋白沉積；（3）金雀異黃酮可抑制tau蛋白磷酸化，其作用機(jī)制為，調(diào)節(jié)一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷信號(hào)途徑，從而抑制一氧化氮神經(jīng)毒性，且可降低Raf-1蛋白激酶表達(dá)，減少海馬組織中蛋白激酶G含量，發(fā)揮改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用；（4）金雀異黃酮可抑制載脂蛋白E4表達(dá)，載脂蛋白E4具有促進(jìn)β淀粉樣蛋白生成的作用，通過抑制載脂蛋白E4表達(dá)，可減少β淀粉樣蛋白生成，減少海馬神經(jīng)元丟失；（5）金雀異黃酮可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活，增加神經(jīng)細(xì)胞增殖能力，抑制其丟失，作用機(jī)制為：增加神經(jīng)細(xì)胞株P(guān)C12活力，促進(jìn)蛋白激酶C活性增加，并可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，阻斷細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白活性，從而抑制細(xì)胞凋亡，增加活力，減少細(xì)胞丟失；（6）其他作用機(jī)制，金雀異黃酮還具有抗炎（調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化）、擬膽堿作用、抗氧化等多種作用機(jī)制［10］。因此金雀異黃酮可通過多種作用機(jī)制，有效保護(hù)患者神經(jīng)細(xì)胞，抑制凋亡，改善患者學(xué)習(xí)記憶能力。目前有關(guān)金雀異黃酮治療AD的研究報(bào)道較少，未來應(yīng)進(jìn)行大樣本研究，以進(jìn)一步探討金雀異黃酮類藥物能否成為AD的多靶點(diǎn)治療藥物。

綜上所述，金雀異黃酮類藥物可改善AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力，并可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。