4例重型新型冠狀病毒肺炎患者臨床及實驗室檢查特點分析

全 斌，韓文正，楊進孫，盛皓宇，朱玲玲，梁曼曼，侯為順，楊江華

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 1.感染性疾病科；2.檢驗科,安徽 蕪湖 241001)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染導致的一種新發傳染病，以其高傳染性和隱秘性迅速在全球擴散，對人類健康、社會、經濟等均產生巨大影響[1-2]。根據國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[3]COVID-19可分4型：輕型、普通型、重型、危重型。弋磯山醫院作為皖南地區危重癥病例救治基地，目前已治愈出院4例重型患者，本研究總結患者的一般資料、臨床特征和實驗室檢查特點等，以期為重型COVID-19患者的早期判斷、臨床治療及康復等提供理論參考。報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年1月23日～2月22日在弋磯山醫院治愈出院的4例重型COVID-19患者，男2例，女2例，年齡47～56歲。4例患者均經外院咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測陽性后轉診至我院。

1.2 判斷標準 重型診斷標準[3-4]：①出現氣促，呼吸頻率增快≥30次/分鐘；②靜息狀態下，氧飽和度≤93%;③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg；④肺部影像學顯示24～48 h內病灶進展>50%；確診病例同時符合以上標準之一可診斷重型COVID-19。出院標準[3]：①體溫恢復正常1 d以上;②呼吸道癥狀明顯好轉;③肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善;④連續2次呼吸道標本核酸檢測陰性(采樣間隔至少1 d)。排除標準：①分型為輕型、普通型、危重型的COVID-19患者;②疑似病例;③尚在住院的患者;④其他病毒感染導致的肺炎病例。

1.3 分析指標 回顧性分析4例重型COVID-19患者的流行病學史、臨床癥狀、體征、既往病史、實驗室檢查、治療措施及轉歸情況。

2 結果

2.1 基本情況 患者一般資料見表1，入院時生命體征和臨床特征見表2。4例重型COVID-19患者均有明確流行病學史，平均年齡為(52.0±3.92)歲，既往均有慢性病史。主要臨床癥狀為發熱、干咳、乏力、胸悶，嚴重者還伴有呼吸困難，入院非吸氧狀態下指脈氧飽和度為(77.25±5.85)%，發病至首次住院時間為(7.00±2.58)d，平均住院時間為(14.25±4.43)d。

表1 4例重型COVID-19患者一般資料

表2 4例重型COVID-19患者入院時生命體征和臨床特征

2.2 實驗室檢查 4例重型COVID-19患者SARS-CoV-2核酸檢測均為陽性，排除甲、乙型流感病毒感染。外周血淋巴細胞絕對值均有不同程度下降，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)分別為19.5、11.0、15.0、4.7。淋巴細胞亞群分析提示CD3+T淋巴細胞(318.75±166.58)×106g/L、CD3+CD4+T淋巴細胞(189.75±128.77)×106g/L、CD3+CD8+T淋巴細胞(107.25±43.22)×106g/L均較正常水平下降。多數患者出現C反應蛋白明顯增高，降鈣素原均在正常值范圍。生化檢查除例3出現了谷丙、谷草轉氨酶輕度升高外，其余各指標均正常。在鼻導管2～3 L/min吸氧情況下查動脈血氣仍均有明顯低氧血癥，PaO2平均(68.55±2.12)mmHg，但無二氧化碳潴留。

2.4 胸部影像學特征 重型COVID-19胸部CT顯示為雙肺多葉見多發斑片狀密度增高影，彌漫性分布，密度不均勻，以胸膜下、肺外周帶顯著，部分為磨玻璃樣密度影，不伴有胸腔積液。見圖1。

A～D.例2患者胸部HRCT，兩肺見散在多發片狀高密度影，呈磨玻璃樣改變，內見支氣管氣像，密度不均，以兩肺邊緣及下肺顯著。

2.5 治療措施 ①一般治療：臥床休息，監測生命體征，按照甲類傳染病防治方法隔離。②抗病毒：干擾素α霧化(每次500萬U,每日2次，5～7 d)聯合口服洛匹那韋/利托那韋(每次2粒，每日2次，不超過10 d),其中有2例患者口服洛匹那韋/利托那韋后輕度腹瀉等不適，增加雙歧桿菌活菌制劑調節腸道菌群。③氧療:4例患者入院時均喘悶明顯，氧飽和度低于93%，遂予以經鼻高流量鼻吸氧(high-flow nasal canula，HFNC)，初始參數設置為：氣體流量30～60 L/min，氧濃度40%～55%，其中2例患者同時配合間斷性俯臥位通氣、振動排痰，HFNC使用2～4 d后所有患者臨床和指脈氧飽和度均顯著改善，隨后更換為鼻導管吸氧。④糖皮質激素：4例中有3例使用了甲潑尼龍琥珀酸鈉，入院當天開始，3～4 d，每日劑量從1～2 mg/kg開始。⑤重癥患者淋巴細胞絕對值、CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+T淋巴細胞均有不同程度下降，對于下降明顯的例2和例3予以皮下注射胸腺法新(3～5 d)。⑥其他支持對照處理：平喘化痰、預防性抗感染、營養支持以及維持水電解質酸堿平衡等處理。

表3 4例重型COVID-19患者入院時實驗室檢查結果

3 討論

SARS-CoV-2屬于β屬的新型冠狀病毒，研究[5]表明SARS-CoV-2與急性呼吸綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)具有75%～80%同源性，其受體都是血管緊張素轉化酶2(ACE2)[6]，人體ACE2主要表達于肺組織、免疫器官、胃腸道以及血管內皮細胞等。SARS-CoV-2通過呼吸道侵及機體Ⅱ型肺泡上皮細胞，造成充血、水腫，肺間質增厚，隨著病情進展肺泡腔內纖維蛋白大量滲出形成透明膜，導致氣體的彌散交換功能下降。因此患者主要癥狀為咳嗽、氣喘、胸悶、呼吸困難，重癥者迅速發展為急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和感染性休克等[4]。在呼吸系統表達ACE2有83%是Ⅱ型肺泡上皮細胞[6],而肺的外周帶及胸膜下是終末細支氣管膨大形成肺泡管的密集區域，因而COVID-19患者胸部CT早期病灶主要分布在胸膜下及肺外周帶。

研究發現18.98%的COVID-19患者會在發病5 d左右出現呼吸困難、低氧血癥，部分患者發病的第8天甚至出現ARDS[1]。本研究的4例患者入院時PaO2/FiO2僅為246、201、208、206。因此呼吸支持治療對于重癥患者尤為重要，當患者接受標準氧療后低氧血癥無法緩解時應考慮使用HFNC或無創通氣(non invasive ventilation,NIV)[3-4]。與傳統氧療及NIV相比，HFNC對于重型COVID-19具有一定優勢[4,7]：①HFNC最高達60 L/min，可沖擊減少呼吸道解剖死腔，提高呼氣末肺容積，改善氧合；②提供穩定的氧濃度和流速；③HFNC通過加熱濕化氣體，增強黏膜纖毛清理能力，有助于祛痰；④使用HFNC可避免氧療的中斷，提高了患者的舒適度。因此，對于急性低氧性呼吸衰竭和輕、中度ARDS患者(PaO2>150 mmHg，FiO2≤300 mmHg)首選HFNC，不僅可改善患者的缺氧狀況，更能降低氣管插管率，防止病情向危重型的升級。但HFNC治療期間應密切觀察生命體征，如果出現呼吸頻率升高(>30次/分鐘)、指脈氧下降(<93%)或氧合指數進行性下降(PaO2/FiO2<150 mmHg)預示病情惡化，HFNC成功率低，需決定是否更換為更高級的呼吸支持[4]。

早期識別疾病的重癥危險因素有助于及時防備和處理。細胞因子風暴可通過多途徑引發淋巴細胞焦亡、凋亡，從而造成淋巴細胞計數減少，Liu等[8]統計表明NLR的降低是COVID-19患者危重性的獨立危險因素，在年齡>50歲的中老年人群中，當NLR≥3.13，一半患者會發展成重癥。本院出院的4例重型患者淋巴細胞絕對值出現了不同程度的下降，NLR分別為19.5、11.0、15.0、4.7，均>3.13。淋巴細胞在機體免疫調節中發揮重要作用，CD3+CD4+為輔助性誘導性T淋巴細胞亞群，可促進B淋巴細胞、巨噬細胞的增殖與分化，放大免疫反應;活化的CD3+CD8+淋巴細胞分泌的IFN-γ、穿孔素和粒溶素等對靶細胞產生直接的細胞毒作用。4例患者淋巴細胞亞群示CD3+T淋巴細胞(318.75±166.58)×106g/L、CD3+CD4+T淋巴細胞(189.75±128.77)×106g/L、CD3+CD8+T淋巴細胞(107.25±43.22)×106g/L均較正常水平下降，這和Chen等[9]臨床研究一致，絕大多數重癥患者CD3、CD3+CD4、CD3+CD8(分別為100%、100%和87.5%)計數都會下降，而NK細胞(CD3-CD16+5)、B細胞(CD3-CD19+)下降幅度和比例均較小，甚至26.5%的重癥病例由于T淋巴細胞顯著下降導致B細胞的百分率相對升高。因此，淋巴細胞亞群中CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+可作為COVID-19嚴重程度和臨床療效的潛在預測因子[9]。胸腺肽α1是一種由胸腺分泌的一種乙?；嚯?，可促進T淋巴細胞的生長、增殖及成熟，增強細胞因子的釋放。所以對淋巴細胞計數低、細胞免疫功能低下的重癥COVID-19患者，建議應用胸腺肽α1，對阻止病情重癥化、縮短排毒時間及降低28 d病死率具有一定效果[4,10]。

綜合相關文獻報道，高齡、持續下降的氧合指數、NLR≥3.13以及紊亂的淋巴細胞亞群均是重型COVID-19患者的臨床特征[1,3,4,8]。目前尚沒有針對SARS-CoV-2的特效抗病毒藥[3]，因此對于重型COVID-19患者需采取綜合性治療措施，在對癥治療的基礎上，早期識別高危因素并進行重癥監護處理，及時有效的呼吸支持、免疫調節等有助于降低不良后果的發生。