曲美他嗪對老年糖尿病合并高血壓血漿骨膜蛋白、血清孤獨G蛋白耦聯受體配體及內皮功能的影響

陳慶昭 林圣納 黎艷珊 鄧新霞 廖衛峰

(廣東醫科大學附屬佛山禪城中心醫院，廣東 佛山 528000)

糖尿病是胰島素抵抗和胰島素分泌不足引發的慢性代謝性疾病，發病率呈逐年上升，以2 型糖尿病常見，多發于老年人，常規治療效果欠佳，常見并發癥為高血壓，嚴重影響生活質量〔1〕。研究發現血糖過高可激活氧化應激反應，導致血管擴張功能減弱，糖尿病和高血壓都是代謝綜合征，血管內皮舒張功能障礙為其主要危險因素〔2，3〕。骨膜蛋白(periostin)可促進心肌纖維化的發展和細胞增殖，誘導血管新生生成，為糖尿病和高血壓的危險因子〔4，5〕。血清孤獨G蛋白耦聯受體配體(apelin)具有較強的生物活性，具有調控細胞增殖、氧化應激等作用，為血管緊張素內源性配體受體蛋白，參與心血管病理生理過程〔6，7〕。曲美他嗪可維持缺血心肌細胞正常的能量代謝，促進心肌功能恢復，優化心肌能量代謝，對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭、高脂血癥等多種老年疾病具有良好的臨床療效〔8〕。本研究旨在探討曲美他嗪對老年糖尿病合并高血壓血漿periostin、apelin及內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取廣東醫科大學附屬佛山禪城中心醫院2018年4月至2019年6月90例糖尿病合并高血壓患者為對象，并隨機分為對照組(45例)和觀察組(45例)。對照組男21例，女24例，年齡62～75〔平均(68.24±5.17)〕歲，糖尿病病程4～11〔平均(6.14±2.07)〕年，高血壓病程2～7〔平均(4.12±1.56)〕年；觀察組男23例，女22例，年齡63～77〔平均(69.01±6.23)〕歲，糖尿病病程4～12〔平均(6.34±2.35)〕年，高血壓病程3～8〔平均(4.36±1.89)〕年，兩組一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審核，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2診斷標準

1.2.1糖尿病診斷標準 參考國家基層糖尿病防治管理指南的2型糖尿病診斷標準〔9〕，空腹血糖(FBG)≥7.1 mmol/L、餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L；明顯糖尿病多飲、多食、尿量多、體重無原因減輕等癥狀；口服75 g脫水葡萄糖水溶液2 h后靜脈血漿血糖≥11.1 mmol/L。

1.2.2高血壓診斷標準 參考2019年中國老年高血壓管理指南的診斷標準〔10〕，既往有高血壓史，收縮壓(SBP)≥140 mmHg，舒張壓(DBP)≥90 mmHg，正在服用降壓藥物。

1.3納入標準 符合糖尿病和高血壓診斷標準；年齡>60歲；依從性好，按時服藥；患者及其家屬自愿參與本研究。

1.4排除標準 1型糖尿病患者；有糖尿病酮癥酸中毒現象患者；合并惡性腫瘤、嚴重心臟疾病、肝腎衰竭患者；繼發性高血壓患者；其他疾病所致高血糖患者；精神疾病及藥物過敏患者；近期服用過激素、抗血小板等藥物患者；合并心腦血管疾病和內分泌疾病患者。

1.5治療方法 對照組給予常規治療，降糖治療以磺脲類、雙胍類為主，必要時給予胰島素治療；降壓治療以鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑為主或藥物組合使用。觀察組進行上述治療的同時，給予曲美他嗪片(規格：20 mg/片，北京萬生藥業有限責任公司，號國藥準字H20065167)口服治療，3次/d，1片/次，療程8 w。

1.6觀察指標

1.6.1臨床療效 顯效為患者癥狀消失或明顯緩解，血糖達標FBG<6.70 mmol/L，2 hPG<7.30 mmol/L，血壓基本正常或下降>20 mmHg；有效為患者血糖基本穩定，FBG<8.70 mmol/L，2 hPG<11.10 mmol/L，SBP>140 mmHg且<159 mmHg，DBP>90 mmHg且<105 mmHg；無效為患者癥狀無緩解甚至加重，血糖和血壓不降低〔11〕。臨床總有效率%=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.6.2血壓檢測 采用全自動血壓檢測儀檢測患者SBP和DBP，連續測量3次，每次間隔2 min，取平均值。

1.6.3血糖檢測 分別于治療前和治療后4 w和8 w空腹取肘靜脈血2 ml，離心，取血清，采用靜脈血漿葡萄糖氧化酶學法檢測FBG、2 hPG，采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.6.4血脂檢測 分別于治療前和治療后4 w和8 w空腹取肘靜脈血2 ml，離心，取血清，全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.6.5血漿periostin和apelin檢測 治療前和治療后4 w和8 w空腹取肘靜脈血2 ml，肝素抗凝，離心，取上清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血漿periostin、apelin水平(南京建成生物技術有限公司)，按說明書操作。

1.6.6內皮功能指標檢測 采用LOGIQ S8 型彩色超聲診斷儀(美國GE 公司)和專用探頭檢測血管擴張率(FMD)，以8.0 MHz高頻超聲探頭和二維超聲成像檢測反應性充血后直徑(D1)和肱動脈基礎直徑(D0)，FMD=(D1-D0)/D0×100%。取血清，分別以Greiss 法及放射免疫法檢測一氧化氮(NO)和內皮素(ET)-1水平。

1.7統計學處理 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.865，P=0.027)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=45〕

2.2兩組血壓比較 治療前，兩組SBP和DBP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組SBP和DBP均明顯低于治療前，治療后8 w明顯優于治療后4 w，且治療后，觀察組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血壓比較

2.3兩組血糖比較 治療前，兩組FBG、2 hPG和HbA1c比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FBG、2 hPG和HbA1c均明顯低于治療前，治療后8 w明顯優于治療后4 w，且治療后，觀察組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血糖及HbA1c水平比較

2.4兩組血脂比較 治療前兩組TC、TG、LDL-C和HDL-C比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組TC、TG和LDL-C水平均明顯低于治療前，HDL-C水平明顯高于治療前；治療后8 w明顯優于治療后4 w，且治療后，觀察組TC、TG和LDL-C水平均明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較

2.5periostin和apelin比較 治療前兩組血漿periostin和apelin比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿periostin明顯低于治療前，apelin明顯高于治療前；觀察組血漿periostin明顯低于對照組，而apelin明顯高于對照組，且治療后8 w明顯優于治療后4 w(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血漿periostin和apelin水平比較

2.6內皮功能指標比較 治療前兩組FMD、NO和ET-1比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組FMD和NO均明顯高于治療前，而ET-1明顯低于治療前；治療后8 w明顯優于治療后4 w，治療后，觀察組FMD和NO均明顯高于對照組，而ET-1明顯低于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后內皮功能指標比較

3 討 論

2型糖尿病和高血壓為老年人較常見疾病，二者之間有著非常緊密的聯系，可相互作用，進一步促進糖尿病并發癥的出現，增加腎衰竭及腦血管疾病風險，腎損傷又會引起血壓升高，引起患者病殘及病死。程欣等〔12〕發現，2型糖尿病合并高血壓發病率高，增齡、超重和肥胖及白蛋白尿均增加2型糖尿病患者高血壓發生風險。鄭召輝等〔13〕發現2型糖尿病合并高血壓患者的夜間血壓變異與FBG、血脂和微量清蛋白尿存在相關性。由于糖尿病合并高血壓發病機制尚不明確，可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統異常激活，促進血管緊張素大量釋放，增加毛細血管的壓力，加重腎臟損害。鄭莉〔14〕發現厄貝沙坦結合硝苯地平治療糖尿病合并高血壓的效果良好，可顯著改善血糖、血壓。

糖尿病合并高血壓患者血糖升高，同時腎臟Na+吸收會提高，β細胞分泌功能減弱，產生胰島素抵抗時，血管內皮功能損傷與高血壓密切相關，血管痙攣收縮損傷，內皮細胞缺血缺氧，引起血管舒張障礙〔15，16〕。periostin蛋白在心肌組織中表達，具有促進新生心肌細胞增殖的作用，對心臟重構有重要調控作用〔17〕。劉文文等〔18〕發現，患者血清periostin水平升高可能參與肥胖、糖脂代謝功能紊亂及2型糖尿病的發生與發展，并且periostin與脂聯素之間存在相關性。apelin大量存在于平滑肌和血管內皮細胞，具有擴張血管、降低血壓作用，為高血壓治療新靶點〔19〕。黃揚等〔20〕發現，老年高血壓患者血清脂肪因子vaspin和apelin低表達，chemerin高表達，三者異常表達均與血壓變異性相關。血管并發癥是糖尿病患者死亡的首要原因，內皮功能障礙，并最終引起血管收縮，NO具有維持血管舒張的作用，ET-1則是目前已知的縮血管作用最強的因子〔21〕。蒲靜等〔22〕發現，坎地沙坦聯合二甲雙胍可更有效地降低患者血壓，改善血管內皮功能。

曲美他嗪可通過保護缺氧或缺血狀態下細胞能量代謝，激活NO合成酶，有效改善心肌缺血和內皮功能，為心力衰竭一線藥物〔23〕。本研究結果說明曲美他嗪對老年糖尿病合并高血壓患者有助于控制血壓、血糖，具有較好的臨床療效。曲美他嗪是哌嗪類衍生物，可抑制脂肪酸的氧化作用，促進葡萄糖氧化，維持線粒體的能量代謝，減少心肌細胞鈣超載，改善心臟的收縮和舒張功能，改善舒張功能，通過下調ET-1減輕血管收縮，恢復血管彈性，減輕心肌細胞的生成，改善血管內皮功能〔24〕。本研究與王德君〔25〕、沈琳等〔26〕研究結果一致。