目標(biāo)鎮(zhèn)靜下右美托咪定和丙泊酚對老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知功能的影響

談大海 沈建秋 張帆 周婧

(杭州市腫瘤醫(yī)院麻醉科，浙江 杭州 310002)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)主要表現(xiàn)為手術(shù)后患者腦的功能紊亂，不但有著精神情緒方面的改變，而且以注意力和記憶力受損為特征性的認(rèn)知能力和技巧受損非常典型，尤其對于老年患者可能因神經(jīng)功能持續(xù)惡化導(dǎo)致阿爾茨海默病(AD)〔1〕。隨著老齡化社會的到來，POCD已經(jīng)成為一個嚴(yán)重的醫(yī)療問題和社會問題，闡明POCD的發(fā)生機(jī)制和找到有效的治療方法成為目前臨床研究的關(guān)注熱點。以往的研究表明，右美托咪定在復(fù)合全麻中具有比丙泊酚更強(qiáng)的抗炎作用，對減輕POCD具有更強(qiáng)的作用〔2〕，然而在區(qū)域麻醉下右美托咪定和丙泊酚對術(shù)后認(rèn)知功能影響的比較尚未見報道。本研究目的是通過對右美托咪定和丙泊酚在目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度下對腰硬聯(lián)合麻醉下老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期認(rèn)知功能及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)影響的比較，為防治POCD提供參考。

1 資料和方法

1.1研究對象 選取2017年1月至2018年12月在杭州市腫瘤醫(yī)院行腰硬聯(lián)合麻醉下髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者90例，年齡60～75歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，無嚴(yán)重器質(zhì)性和神經(jīng)精神性病變，無腰硬聯(lián)合麻醉禁忌證，無酗酒和藥物濫用史。上述90例患者隨機(jī)分為3組，右美托咪定組(D組)、丙泊酚組(B組)和對照組(C組)，每組30例，三組患者在年齡、性別、體重和ASA分級等指標(biāo)方面無顯著差異(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)杭州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書。

表1 三組一般情況比較

1.2麻醉方法 患者均由同一位麻醉醫(yī)生進(jìn)行L2～3椎間隙穿刺，蛛網(wǎng)膜下腔緩慢注入0.5%羅哌卡因(宜昌人福藥業(yè)有限公司)2 ml，硬膜外置管并平臥后，控制麻醉平面于T8以下。術(shù)中視手術(shù)和患者情況于1～2 h后1%利多卡因(遂成藥業(yè)股份有限公司)3 ml試驗量硬膜外腔推入，觀察5 min后予以1%利多卡因+0.5%羅哌卡因混合液4～8 ml注入硬膜外腔。腰麻平面固定后D組予以右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.4～0.5 μg/kg負(fù)荷量緩慢靜脈泵注(5～15 min)，然后按0.2～0.8 μg/(kg·h)維持，B組先給予丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)0.5 mg/kg靜注，然后按0.5～5.0 mg/(kg·h)泵注。D、B兩組均以腦電雙頻指數(shù)值(BIS)=80為目標(biāo)調(diào)節(jié)輸注速度，當(dāng)目標(biāo)BIS值增加或減少5時，相應(yīng)右美托咪定泵注速度增加或減少0.1 μg/(kg·h)或者丙泊酚泵注速度增加或減少0.5 mg/(kg·h)，C組則給予生理鹽水泵注。手術(shù)結(jié)束前10 min停藥，記錄泵注藥物前(T0)，手術(shù)切皮時(T1)、骨水泥置入時(T2)、停藥前(T3)各時間BIS值。手術(shù)后給予硬膜外自控鎮(zhèn)痛，術(shù)后1天進(jìn)行視覺模擬評分法(VAS)評分。

1.3評價指標(biāo) 三組均于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d進(jìn)行簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)并在相應(yīng)時間點采集外周血用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定NSE和S100β的指標(biāo)(酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒購自上海碧云天生物科技有限公司)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗、單因素方差分析、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1三組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 三組手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)中出血量、輸液量、術(shù)后1 d VAS評分比較無顯著差異(P>0.05)。見表 2。D組和B組不同時間BIS值比較無顯著性差異(P>0.05)。見表3。

表3 D組和B組不同時間BIS值比較

2.2三組MMSE評分比較 與術(shù)前1 d相比，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d術(shù)后三組的MMSE評分顯著降低(P<0.01)；與C組相比，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d D、B兩組MMSE評分顯著升高(P<0.05)；D組和B組術(shù)后各時間點MMSE評分的指標(biāo)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組圍術(shù)期情況及MMSE評分比較

2.3三組圍術(shù)期血清NSE、S100β含量比較 與術(shù)前1 d相比，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d三組的血清NSE和S100β蛋白均顯著升高(均P<0.01)；與C組相比，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d D、B兩組血清NSE和S100β蛋白含量均顯著降低(均P<0.01)；D組和B組各時間點血清NSE和S100β蛋白含量，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組圍術(shù)期血清NSE、S100β含量的比較

3 討 論

目前臨床上POCD的發(fā)生主要根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)測試和一些生化標(biāo)志物判斷。神經(jīng)生理學(xué)檢查是通過觀察患者認(rèn)知、人格及智力的改變來判斷患者腦功能的變化，MMSE是目前神經(jīng)生理學(xué)檢查應(yīng)用最廣泛的工具，可測試各種與認(rèn)知相關(guān)的功能，包括對時間和地點的定向力、注意力、短時記憶力、命名能力、計算能力、語言復(fù)述能力及書寫能力。生化標(biāo)志物檢查主要有NSE和S100β，NSE主要存在于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，作為判斷神經(jīng)細(xì)胞受損的一種重要的指標(biāo)，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞受損時，NSE可通過血腦屏障釋放入血，通過檢測腦脊液和血液中NSE可反映腦損傷程度。既往研究表明接受手術(shù)老年患者的NSE升高程度和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率有顯著的相關(guān)性〔3〕。S100β蛋白作為一種腦部特異性蛋白，主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)缺血、出血及外傷引起腦組織損傷時S100β蛋白可釋放入血，手術(shù)患者術(shù)后S100β蛋白濃度的高低被認(rèn)為可準(zhǔn)確反映神經(jīng)心理功能的正常與否。臨床上發(fā)現(xiàn)老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生POCD的患者S100β蛋白濃度相對較高，據(jù)此認(rèn)為S100β蛋白可作為評估老年患者是否發(fā)生POCD的重要指標(biāo)〔4〕。

全身麻醉和區(qū)域麻醉對POCD發(fā)生率的影響有無差別一直沒有定論，目前傾向認(rèn)為全身麻醉和區(qū)域麻醉對術(shù)后POCD發(fā)生率的長期影響沒有差異。有研究〔5～7〕認(rèn)為，兩種麻醉方式的POCD發(fā)生率僅在術(shù)后7 d內(nèi)才有差異，這可能是全麻使用藥物神經(jīng)毒性所致，隨著藥物代謝全麻藥物的神經(jīng)毒性也很快消失。因為右美托咪定本身能夠減少全麻藥物的用量，可能導(dǎo)致右美托咪定組相對對照組全麻藥物用量減少，所以本實驗采用區(qū)域麻醉下手術(shù)來消除全麻藥物的影響。實驗結(jié)果證實區(qū)域麻醉下術(shù)后1 d、術(shù)后3 d患者出現(xiàn)認(rèn)知功能受損，這種影響是短期的。

麻醉和鎮(zhèn)靜的深度也和POCD的發(fā)生率密切相關(guān)，深度麻醉狀態(tài)可使腦神經(jīng)功能受到影響，而淺麻醉狀態(tài)會使機(jī)體處于高應(yīng)激狀態(tài)，釋放炎性因子損害腦神經(jīng)功能。臨床上常用來評價麻醉深度指標(biāo)的是唯一被美國FDA批準(zhǔn)的BIS，測量數(shù)值為0～100。數(shù)值65～85代表鎮(zhèn)靜狀態(tài)，40～64代表麻醉狀態(tài)〔8〕。Chan等〔9〕研究了921例接受全身麻醉的非心臟手術(shù)患者，結(jié)果表明高BIS組患者的POCD的發(fā)生率明顯低于低BIS組患者。而An等〔10〕對行微血管減壓的96例面肌痙攣患者的研究表明高BIS組(BIS 55～65)POCD的發(fā)生率在術(shù)后第5天要高于低BIS組(BIS 30～40)。臨床研究對于手術(shù)中高BIS和低BIS對POCD發(fā)生率的影響還沒有定論，手術(shù)中BIS的差異可能會影響到患者術(shù)后POCD的發(fā)生率，因此有必要采用相同BIS值下比較術(shù)后POCD發(fā)生率。本實驗說明右美托咪定和丙泊酚鎮(zhèn)靜程度無顯著差別。

右美托咪定與可樂定同屬于α2腎上腺受體激動劑，但是右美托咪定對α2受體的選擇性要高于可樂定很多，效價強(qiáng)度約為可樂定的8倍。與目前臨床上應(yīng)用的麻醉藥相比，右美托咪定除了具有目前臨床上常用麻醉藥的鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，還具有鎮(zhèn)痛作用并減少麻醉鎮(zhèn)痛藥的用量。而且由于其對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響較小，特別適用于老年患者。右美托咪定具有抑制交感神經(jīng)發(fā)揮鎮(zhèn)靜遺忘等作用，大量研究表明右美托咪定在肝臟腎臟腸等組織的缺血缺氧及再灌注損傷中具有器官保護(hù)作用，在大鼠缺血缺氧的實驗?zāi)Ｐ椭?，右美托咪定顯示出了降低腦氧耗，減輕缺氧缺血性腦損傷，并改善腦損傷后神經(jīng)功能預(yù)后的作用〔11〕。以往研究表明丙泊酚具有抗炎作用，能夠顯著減少內(nèi)毒素血癥大鼠炎性細(xì)胞因子的釋放〔12〕。同時丙泊酚還具有抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和清除自由基的作用，對缺血再灌注導(dǎo)致的組織器官損傷能夠發(fā)揮保護(hù)作用〔13〕。以往研究還顯示右美托咪定和丙泊酚均有抗炎作用，可通過降低炎性因子減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，在分別復(fù)合七氟烷全麻的研究中發(fā)現(xiàn)右美托咪定組比丙泊酚組減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的作用強(qiáng)度和抗炎作用更強(qiáng)〔2〕。但是右美托咪定本身能夠減少全麻藥物的用量，可能導(dǎo)致兩組全麻藥物用量不一致。目前研究麻醉對POCD影響的方式主要集中于麻醉方式和麻醉藥物的選擇方面，通過采用區(qū)域麻醉并使用BIS監(jiān)測控制達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度可減少其他無關(guān)因素，從而更好比較右美托咪定和丙泊酚對POCD的影響。目前臨床上老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)以使用全麻和腰硬聯(lián)合麻醉居多，腰硬聯(lián)合麻醉麻醉效果確切，麻醉藥物用量較少，對患者血流動力學(xué)影響較小，具有獨(dú)特的優(yōu)勢。本研究試通過在BIS監(jiān)測以達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度下比較右美托咪定和丙泊酚對腰硬聯(lián)合麻醉下老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知功能的影響，為臨床用藥提供參考。

本研究結(jié)果說明目標(biāo)鎮(zhèn)靜(BIS=80)下右美托咪定和丙泊酚都能夠減輕老年患者腰硬聯(lián)合麻醉下髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知功能受損，減少血清NSE和S100β蛋白的表達(dá)，但是兩種藥物的這種作用未見差別。本研究結(jié)果與右美托咪定和丙泊酚用于全麻中對術(shù)后認(rèn)知功能障礙影響的比較結(jié)果不一致，分析有以下因素：首先右美托咪定本身能夠減少全麻藥物的用量，導(dǎo)致兩組全麻藥物用量不一致，而全麻藥本身是導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能受損的因素之一。其次右美托咪定發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用有劑量依賴性，Sanders等〔11〕研究證明了右美托咪定對成年大鼠具有劑量依賴性神經(jīng)保護(hù)作用，并且25～50 μg/kg的劑量可以產(chǎn)生良好的神經(jīng)保護(hù)作用，可能本研究采用的BIS值高，所以右美托咪定的用量較小，不能達(dá)到良好的神經(jīng)保護(hù)作用。

區(qū)域麻醉中BIS高低對POCD的發(fā)生率也有影響，Sieber等〔14〕對114例患者蛛網(wǎng)膜下腔阻滯下行股骨頸骨折手術(shù)的研究表明高BIS組(BIS=80)術(shù)后譫妄的發(fā)生率要高于低BIS組(BIS=50)。本實驗研究限于條件所采用的病例較少，所以僅選取了淺鎮(zhèn)靜(BIS=80)情況下比較右美托咪定和丙泊酚對老年患者腰硬聯(lián)合麻醉下髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知功能的影響及圍術(shù)期NSE和S100β蛋白的變化。通過采用區(qū)域麻醉并使用BIS監(jiān)測控制給藥速度達(dá)到相同鎮(zhèn)靜深度可去除全麻藥的影響，因此下一步將采取加深鎮(zhèn)靜程度在低BIS下比較右美托咪定和丙泊酚對術(shù)后認(rèn)知功能的影響。如果能夠在深度鎮(zhèn)靜甚至麻醉狀態(tài)下比較美托咪定和丙泊酚對老年患者腰硬聯(lián)合麻醉下髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知功能的影響及圍術(shù)期NSE和S100β蛋白的變化，將能真實反映出右美托咪定的腦保護(hù)作用，為臨床防治POCD提供參考。