優思弗輔助阿拓莫蘭治療嬰兒膽汁淤積癥的效果

劉 暉，徐 岳，吳 薇(.南通大學附屬常州兒童醫院消化感染科,常州 3003；.南通大學附屬常州兒童醫院兒童內鏡中心，常州 3003；3.南通大學附屬常州兒童醫院新生兒科，常州 3003)

嬰兒膽汁淤積癥(IC)是由于嬰兒膽汁生成障礙或/和膽汁流動障礙所致的一種疾病,又名膽汁淤積綜合征，是新生兒或嬰兒常見的病癥。肝組織壞死及肝內、外膽管疾病均可導致淤積[1]。IC常發生于嬰兒巨細胞病毒感染、肝內外膽管發育異常、遺傳代謝疾病和胃腸外營養等情況，常可見黃疸、尿色深、瘙癢以及佝僂病串珠等病癥。生長曲線可見嬰兒明顯生長緩慢，常伴吮吸反射減弱、肝功異常及瘀點瘀斑，嚴重者可導致肝衰竭、多器官功能障礙綜合征、凝血障礙等疾病，嚴重影響嬰兒的生長與健康[2]。研究表明[3]，目前嬰兒IC的發生率為2‰～4‰，根治嬰兒IC的難度較大，規律服藥、控制病情、對癥治療和改善肝功能是臨床治療的主要目標。優思弗是一種熊去氧膽酸藥物，可抑制膽固醇的重吸收，降低膽固醇向膽汁中的分泌，降低其飽和度；同時是與水結合力強且無毒的藥物，既保護了肝臟細胞，又可替代與脂質結合的毒性膽汁酸[4]。研究證實[5]，通過親水性及細胞保護性的熊去氧膽酸替代毒性膽汁酸，治療IC效果顯著。但優思弗不能補充IC體能缺乏的谷胱甘肽，故單獨用藥保肝作用并不理想。阿拓莫蘭是一種還原肽類保肝藥，其主要成分谷胱甘肽可激活體內硫醇基酶，促進代謝；同時可與多種有毒物質結合，產生減毒保護效應[6]。但目前對優思弗輔助阿拓莫蘭治療IC的報道有限，因此本研究擬通過優思弗輔助阿拓莫蘭治療IC，旨在改善患兒的臨床癥狀與肝功能指標，提高臨床治療效果，降低毒性和不良反應。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院收治的78例IC嬰兒。納入標準：①均符合《2015年膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識》[7]與《2015年ESPGHAN聯合建議：嬰兒膽汁淤積評估指南》[8]；②先天性膽道閉鎖者行肝門-空腸吻合術(Kasai)手術；③遺傳代謝疾病針對病因干預治療。排除標準：①先天性膽汁酸合成障礙者；②肝衰竭者；③過敏者；④臨床資料不全者；⑤中途退出者。按照入院ID用隨機數字表法均分為對照組和觀察組，每組39例。2組患兒的基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患兒的基線資料比較

1.2方法 對照組患兒給予門冬氨酸鉀鎂(潘金南，匈牙利吉瑞大藥廠，進口藥品注冊證號H20130590,規格：10 mL)靜滴，溶于50 g·L-1葡萄糖注射液50～100 mL中緩慢靜滴，每日1次。同時給予優思弗膠囊(Dr.Falk Pharma GmbH，進口注冊證號 H20150365，規格：250 mg)，按照10 mg·kg-1口服，每日2次，連續治療14 d。觀察組患兒在對照組治療的基礎上給予阿拓莫蘭(重慶藥友制藥有限責任公司，規格：0.6 g，國藥準字 H50021524)靜脈滴注，按照0.15 g·kg-1緩慢靜滴，每日1次，連續治療14 d。

1.3觀察指標 (1)采用《2015年ESPGHAN聯合建議：嬰兒膽汁淤積評估指南》[8]中IC癥狀評分標準評估2組患兒的臨床治療效果，其中總有效率=100%-無效率，并對患兒的臨床癥狀進行評分；(2)采集2組患兒在治療前、治療7，14 d后的靜脈血，使用日立全自動生化儀檢測肝功能指標：谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)、γ-谷氨酰轉移酶(γ-GGT)、谷草轉氨酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)；(3)使用中國西安核儀器廠的XH-6020型γ放射免疫計數器，采用放射免疫分析法測定靜脈血中肝纖4項[透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)及Ⅳ型膠原(cⅣ)]水平；(4)記錄并比較2組患兒的毒性和不良反應發生情況。

2 結果

2.12組患兒治療前后的臨床癥狀評分比較 治療前，2組患兒的各項臨床癥狀評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d后，2組患兒的各項臨床癥狀評分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組的各項臨床癥狀評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患兒治療前后的臨床癥狀評分比較

2.22組患兒的臨床治療效果比較 治療14 d后，觀察組患兒的臨床總有效率為89.74%，明顯高于對照組的71.79%，差異有統計學意義 (P<0.05)，見表3。

表3 2組患兒的臨床治療效果比較

2.32組患兒治療前后的肝功能指標比較 治療前，2組患者的肝功指標ALT、ALP、AST、TBIL、DBIL、TBA和γ-GGT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療7，14 d后，2組患兒的肝功指標ALT、ALP、AST、TBIL、DBIL、TBA和γ-GGT水平均明顯降低，且觀察組的肝功指標各水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患兒治療前后的肝功能指標比較

2.42組患兒治療前后的肝纖4項指標比較 治療前，2組患者的肝纖4項指標HA、LN、PCⅢ和cⅣ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d后，2組患兒的LN水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組患兒的HA、PCⅢ及cⅣ水平均明顯降低，且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患兒治療前后的肝纖4項指標比較

2.52組患兒治療期間的毒性和不良反應發生情況比較 在治療期間，觀察組患兒的毒性和不良反應發生率為12.82%，明顯低于對照組的33.33%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 2組患兒治療期間的毒性和不良反應發生情況比較 (n=39)

3 討論

健康嬰兒的膽固醇在肝內經各種酶的參與在最早期形成了膽汁酸，隨后在腸道內被細菌降解，生成膽汁酸，此時大多數膽汁酸與甘氨酸(Dly)和β-氨基乙磺酸儲存在膽汁中。早期膽汁酸結合β-氨基乙磺酸后，分泌至肝外膽管和腸道。而大部分結合的膽汁酸被重吸收入肝，僅0.4 g·d-1排出體外[3]。但是由于多種疾病，如病毒感染、肝內膽管發育不良、胃腸外營養、Alagille-Watson綜合征等，導致IC發生[9]。此時，隨膽汁排出的膽汁酸、總膽紅素、總膽固醇等被潴留，甚至反流，進而使其血濃度升高，出現相應的皮膚瘙癢、黃疸及瘀點瘀斑等癥狀。同時IC患兒腸內膽汁酸缺乏，大便為灰白色，以及腸內膽汁酸減少造成脂肪吸收障礙，導致患兒生長速度明顯緩慢甚至停滯；同時也會伴有維生素缺乏導致的佝僂病、肌肉萎縮、胃腸道出血、皮膚黏膜角化等。如果原發病所致IC，患兒則出現肝局灶性壞死、肝功紊亂；嚴重者可發展為佝僂病串珠及肝功能衰竭[10]。嚴重影響了嬰兒期患兒的正常生長，威脅其生命。目前，臨床上以控制患兒癥狀、改善肝功能為主要治療目標，若IC患兒經規律服藥和綜合保肝治療后，約70%以上的患兒病情可得到較好控制[11]。因此，IC患兒及時接受規范化對癥保肝治療，對改善患兒癥狀至關重要。

門冬氨酸鉀鎂是治療IC的常用藥，其成分為門冬氨酸鉀鹽和鎂鹽的混合物，對IC具有一定的防治效果。門冬氨酸參與三羧酸循環作用顯著，同時可促進氨氣(NH3)和二氧化碳(CO2)的代謝，降低其血濃度[12]。再者，其非特異性的保肝作用尚不明確，可能與其維持正常能量代謝有關。研究證實[13]，鉀鎂抗膽汁淤積的活性顯著，具有較好的治療效果。而在臨床使用中，常將其溶于50 g·L-1葡萄糖注射液中靜脈滴注。但由于嬰兒肝腎發育不成熟，藥物代謝能力低，毒性和不良反應明顯，故其綜合效果并不理想。優思弗是一種利膽藥，患者口服后，抑制其體內膽固醇的重吸收，同時減少其向膽汁的分泌量，降低飽和度，此機制可用于消除結石[13]。當患兒口服后，與水結合力強的無毒的藥物成分既保護了肝臟細胞，又可替代與脂質結合的毒性膽汁酸。藥代動力學研究表明[14]，優思弗首過清除率可達60 %，半衰期為3.5～5.8 d，對患兒治療效果明顯，代謝壓力低，同時不良反應發生較少。近年來發現，阿拓莫蘭是一種還原肽類保肝藥，其主要成分谷胱甘肽可激活體內巰基酶(SH)，促進代謝，同時與多種有毒物質結合，產生減毒保護效應。藥理學研究表明[15]，阿拓莫蘭可有效補充機體缺乏的谷胱甘肽，具有解毒作用，保肝效果顯著。優思弗與阿拓莫蘭聯用既可控制病情、改善癥狀，又可減少不良反應，提高治療的綜合效果。本研究結果顯示，優思弗輔助阿拓莫蘭治療IC患兒，可明顯降低患兒的臨床癥狀評分，同時治療效果顯著。治療14 d后，復查患兒肝功能，其各項指標均顯著改善，尤其肝細胞損傷明顯減輕，恢復良好，膽汁淤積明顯減少，提示患兒的肝功能恢復良好。進一步復查患兒的肝纖4項情況，LN水平無明顯變化，表明LN在肝硬化前期的肝纖維化過程中尚未達到肝硬化程度的顯著積累，而HA、PCⅢ及cⅣ水平顯著降低，表明肝細胞受損得到緩解及肝內已生成纖維量減少，提示聯合治療效果顯著。患兒不良反應的發生情況顯著低于對照組，是因為2種藥物自身均無特殊性和不良反應，同時改變了阿拓莫蘭的靜滴途徑，有效減少了患兒的藥物代謝負擔和不良反應的發生。

綜上所述，優思弗輔助阿拓莫蘭治療IC患兒的臨床效果明顯，可有效恢復肝功能，改善臨床癥狀，毒性和不良反應低，值得臨床推廣。